全球唯一上市的戊肝疫苗！预防感染人类的各型戊肝病毒！

近日厦门大学和斯克利普斯研究所的一项研究，揭示了戊肝疫苗能跨型别广谱覆盖全球主要流行的戊肝病毒类型的原因，值得注意的是该研究所使用的戊肝疫苗正是厦门大学和养生堂万泰生物联合研制的全球首个戊肝疫苗，也是迄今为止唯一上市的戊肝疫苗。

8月7日，《自然 通讯》（Nature Communications）在线刊出了厦门大学夏宁邵教授团队和斯克利普斯研究所朱江副教授团队发表的题为“Quantitative evaluation of protective antibody response induced by hepatitis E vaccine in humans”的研究论文。

该研究首次揭示了商品化戊型肝炎病毒（hepatitis E virus，HEV）疫苗——益可宁（Hecolin）接种者体内抗体应答的全面特征，阐明了戊肝疫苗诱导机体保护性抗体的来源，揭示了功能性抗体的诱发和演化过程，证实了戊肝疫苗诱导的抗体具有跨型别广谱保护作用。

全球首个戊肝疫苗为什么让人自豪？它到底“强”在哪里？又有多大意义？上述研究看不懂？别担心厦大科普，包你能懂！

想要了解戊肝疫苗还得从“戊肝”开始说起，戊肝全称“戊型病毒性肝炎”，在病毒性肝炎大家族中排名第五，相比于它的“大哥”甲肝“二哥”乙肝、“三哥”丙肝“老五”戊肝显得更低调，虽然“深藏身与名”但戊肝的危害性同样不容忽视

世界卫生组织估计，全球每年有2000万人感染戊型肝炎病毒（HEV），其中约有330万人出现戊肝症状。戊肝死亡率可达1%，在高危人群中（孕妇和慢性肝病患者）死亡率可高达20-30%，已成为全球范围内重要的公共卫生问题。在我国，戊肝每年发病人数和死亡人数均已超过甲肝。想要最终制服戊肝最根本的方法还是疫苗但在2012年之前全球没有任何一款戊肝疫苗上市想要实现“0”的突破谈何容易？

但再大的困难险阻也没有吓退厦大科研人员，1998年他们开始了戊肝疫苗的研究无先例，就一点点摸索一步一脚印实现从靶点到技术的全原始，创新最终建立全球独有的原核表达类病毒颗粒疫苗技术体系。于2012年成功上市全球首个戊肝疫苗益可宁（Hecolin），厦大团队也因此获得求是杰出科技成就集体奖和中国专利金奖一石“四”鸟。

戊肝疫苗“技能”多多

原来，HEV并不“单纯”。感染人类的HEV主要分为4个基因型，在流行趋势、临床表现、感染宿主上存在较大的差异性。其中，基因2型报道极少，全球流行的主要为1型、3型和4型。而厦大研制的戊肝疫苗的主要活性成份为重组表达的1型HEV保护性抗原。理论上，戊肝疫苗能够预防1型HEV感染。而在我国开展的Ⅲ期临床试验结果显示，戊肝疫苗对在中国流行的1型、4型HEV导致的肝炎均有预防效果，保护率可达100%（95%可信限72-100），可谓『一箭双雕』。

更可喜的是，动物试验结果显示，戊肝疫苗对于在海外更广泛流行的3型HEV，也有良好的预防效果。但，这是为什么呢？为了解开疑惑，厦大科研人员与国外合作者做了更为细致的研究。在面对国外人群组织大规模临床试验困难重重的情况下，科研人员创造性地将单个B细胞研究技术与低偏差抗体组测序技术相结合，以小样本的戊肝疫苗接种人群为研究对象，实现对疫苗接种全程中抗体的分子演化特征、质量及数量进行精准分析，从而成功重建了疫苗诱导的特异性抗体应答的时相特征。

该研究将疫苗评估推向了微观化与精准化。戊肝疫苗诱导的抗体可识别1型、2型、3型、4型的HEV衣壳蛋白，并且与不同基因型的HEV衣壳蛋白的反应活性相当。通过抗体分子水平的精准分析揭示出戊肝疫苗能够有效诱导广谱高效的中和抗体应答，对全球范围流行的HEV主要基因型均具有很好的保护效果。

简而言之，科研人员通过巧妙的实验设计，从微观层面精准地揭示了戊肝疫苗如何在人体内发挥作用。结果证明，戊肝疫苗诱导人体产生的抗体均能“杀”死1型、2型、3型、4型HEV，也就是说，只要接种了戊肝疫苗，就能『一石“四”鸟』，抵御全球主要流行的HEV。

其实戊肝疫苗还有更多优点：保护率高，有效期长。III期、IV期临床试验的结果显示：戊肝疫苗的保护率为100%（Lancet2010），长期保护效果未见明显减弱（NEJM2015）。保护率高，有效期长。

产生抗体：高效又快速

此次研究还发现：疫苗诱导产生抗体的胚系基因来源广泛，因此能够在全世界不同人群中激起机体有效的抗体应答。抗体基因的体细胞突变程度较低，疫苗诱导的保护性抗体不需要长期的演化和广泛的成熟就能获得病毒中和能力。通俗地说，疫苗诱导人体产生抗体的效率高，速度快，使人能够容易获得保护。

稳定持久：4℃储存36个月仍保持良好研究表明，戊肝疫苗在4℃储存36个月，有效性及抗原性仍保持良好；即使在42℃下放置14天，疫苗依然可用（J Pharm Biomed Anal2020）。

戊肝疫苗的脱冷链技术研究降低了疫苗运输成本，扩大了疫苗覆盖范围，特别对于没有条件实现疫苗冷链运输的地区具有重要意义。

厦大造：中国好疫苗，造福全世界戊肝疫苗成功上市后，在服务国内的同时，也受到了国际社会的广泛关注与重视。厦大造正走出国门，努力让中国的好疫苗造福世界人民。

2017年，孟加拉国开始戊肝疫苗的首个境外临床试验，累计接种1.9万人，获挪威政府基金550万美元资助。

2017年5月，厦大科研人员应世界卫生组织（WHO）邀请参与编写戊肝疫苗WHO技术指南的编写（2018.11发布），推动戊肝疫苗的WHO预认证。

2019年1月，美国FDA通过戊肝疫苗在美国开展临床试验的申请。美国NIH全额资助美国Emory大学开展戊肝疫苗Ⅰ期临床试验，这是中国疫苗首次在美开展临床试验。

2019年，巴基斯坦政府批准戊肝疫苗的上市注册。此外，无国界医生组织也在国际顶级医学期刊《柳叶刀 肠胃病学和肝脏病学》呼吁国际公益组织帮助在非洲戊肝疫区使用疫苗。

我厦关于戊肝的研究，并未随疫苗上市而停止。这22年取得的一系列重大进展突破，或许也鲜为人知。如果你问：坚持至今的意义是什么？

答案也许是《自然》对戊肝疫苗的那句评价：中国生物科技的产学研合作，为预防未受重视疾病增添希望。

参考文献：

[1]Quantitative evaluation of protective antibody response induced by hepatitis E vaccine in humans.Nature Communications, 2020.

[2]Efficacy and safety of a recombinant hepatitis E vaccine in healthy adults: a large-scale, randomised, double-blind placebo-controlled, phase 3 trial.Lancet, 2010.

[3]Long-Term Efficacy of a Hepatitis E Vaccine.New England Journal of Medicine, 2015.

[4]Demonstration of real-time and accelerated stability of hepatitis E vaccine with a combination of different physicochemical and immunochemical methods.Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2020.

[5]Hepatitis E: urgent action needed.Lancet Gastroenterology & Hepatology, 2017.

[6]Hepatitis E vaccine debuts.Nature, 2012.

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