遗传性铁粒幼细胞性贫血

早期症状：早期症状为软弱，乏力。

晚期症状：食指指甲凹陷、红细胞体积增大、失血过多后贫血、蓝巩膜、咳血、贫血貌、易疲乏、眼前发黑、指（趾）骨梗死、头晕、有效血容量减少、急性贫血

相关症状：乏力 免疫力下降 无力

一、症状

早期症状为软弱，乏力。贫血多为中度，但差别很大，甚至有的亲属中贫血程度也不相同。有的成员贫血很轻，不做家系调查可能漏诊。

二、诊断

根据本病的特点，一般不难作出铁粒幼细胞贫血的诊断。

一、发病原因

1.X染色体伴性遗传 这种方式是最多见的类型。患者大多为男性。女性携带者由于正常的等位基因抑制了病态基因的表达，红细胞的异常较少，因而这种家族中只有男性出现贫血，女性携带者一般无贫血，但红细胞群常呈明显的双相性。还有的家族中子代只有女性患病，可能为X连锁显性遗传，因男性不能生存，而无男患者出现。目前在X伴性遗传方面尚未完全定论。

2.常染色体遗传 有些家系表现为父子间的垂直遗传，另有些家族发现兄弟姐妹之间同患本病，且程度也相同，提示遗传方式为常染色体隐性遗传或常染色体显性遗传。

二、发病机制

在红细胞的线粒体中，作为卟啉生物合成的第一步，甘氨酸与琥珀酸辅酶A结合成δ-氨基γ酮戊酸(ALA)。吡哆醇(维生素B6)则在体内转变成具有生物活性的5-磷酸吡哆醛(PLP)，后者作为ALA合成过程不可缺少的辅酶参与这一反应。有证据表明本病的发生是由于这一生化过程存在着遗传缺陷，而各家族的生化缺陷不一定相同。

部分病例提示有ALA合成酶的缺陷。部分病例ALA合成酶活性低下，当用吡哆醇治疗后该酶的活性恢复，甚至高于正常。该反应类似维生素B6缺乏症，但患者并无饮食缺乏或代谢缺乏的证据，且治疗剂量需大大超过1.5～2 mg/d的生理需要量，疗效常仅为部分有效。近来有报道在一家族中确认了一个导致氨基酸改变的ALA合成酶基因的点突变。现已明确该基因位于Xp11.2上。这一家族是X连锁吡哆醇治疗有效的铁粒幼细胞贫血,在对其中2例男性患者和1位女性携带者进行DNA序列分析证明，在核苷酸1215(外显子8)中鸟嘌呤取代了胞嘧啶，导致在ALA合成酶的氨基酸残基388中由丝氨酸替代了苏氨酸，而该残基靠近与PLP结合的赖氨酸。在表达中发现突变酶的活性较野生型减低，两患者该酶的衰减相似，提供吡哆醇后酶活性的表达也相似。这一突变导致了ALA合成酶活性中心的结构改变，在本病中成为一个基本缺陷。另有报告一例X连锁铁粒幼细胞贫血者与磷酸甘油激酶异常相关，该酶基因定位于Xq13，然而限制性DNA酶切反应却未见异常。血红素的合成不仅依赖于ALA合成酶的活性正常，而且依赖于对该酶正常地调节和输送至线粒体中。关于血红素合成中其他步骤异常的文献报道较少，个别病例红细胞内游离原卟啉(FEP)的浓度增加，提示血红素合成酶(即亚铁螯合酶)有缺陷，但也可能是线粒体内铁沉积所致。少数患者红细胞内粪卟啉(FEC)增多而FEP显著减少，提示粪卟啉氧化酶系统有缺陷，可能为线粒体基因发生突变。

常见并发症：糖尿病

除了贫血的症状和体征外，铁过多是本病常见的并发症，尤其在疾病晚期，可导致死亡。常可见肝脾轻度至中度肿大，肝功能正常或轻度异常。约有1/3的患者出现糖尿病，偶见皮肤色素沉着。铁过多最危险的表现是心律失常，常出现在疾病的晚期。此外，铁过多可导致免疫功能低下，一些不常见的感染如耶尔仙肠炎菌所致的小肠结肠炎和毛霉菌病可在个别病例中发生。贫血严重的幼儿及少儿生长发育迟缓。

杂合子和女性基因携带者一般没有贫血，但红细胞形态可不正常。患者均没有吡哆醇缺乏的症状和体征。