骨髓增生异常综合征

典型症状：最常见的为缓慢进行性贫血症状。包括面色苍白、乏力、活动后心悸、气短，老年人贫血常使原有的慢性心、肺疾病加重。

相关症状：肝脾肿大、乏力、鼻衄、颅内出血。

一、症状

1.症状

MDS临床表现无特殊性，MDS通常起病缓慢，少数起病急剧。一般从发病开始转化为白血病，在一年之内约由50%以上。贫血患者占90%。包括面色苍白、乏力、活动后心悸、气短，老年人贫血常使原有的慢性心、肺疾病加重。发热占50%，其中原因不明性发热占10%～15%，表现为反复发生的感染及发热，感染部位以呼吸道，肛门周围和泌尿系为多。严重的粒细胞缺乏可降低患者的抵抗力。出血占20%，常见于呼吸道，消化道，也由颅内出血者，早期的出血症状较轻，多为皮肤粘膜出血，牙龈出血或鼻衄，女性患者可有月经过多。晚期出血趋势加重， 脑出血成为患者死亡的主要原因之一。严重的血小板降低可致皮肤淤斑、鼻出血、牙龈出血及内脏出血。少数患者可有关节肿痛，发热、皮肤血管炎等症状，多伴有自身抗体，类似风湿病。

2.体征

MDS患者体征不典型。常为贫血所致面色苍白，血小板减少所致皮肤淤点、淤斑。肝脾肿大者约占10%左右。极少数患者可有淋巴结肿大和皮肤浸润，多为慢性粒单核细胞白血病(CMMoL)型患者。

3.特殊类型临床表现

(1)5q-综合征：

患者第5号染色体长臂缺失而不伴有其他染色体畸变。多发生在老年女性，临床表现为难治性巨细胞贫血，除偶需输血外临床病情长期稳定，很少转变为急性白血病。50%患者可有脾大，血小板正常或偶尔增加，骨髓中最突出的表现为有低分叶或无分叶的巨核细胞，常合并中等程度病态造血，但粒系造血正常。

第5号染色体长臂有5种重要造血生长因子基因，即IL-3、IL-4、IL-5、GM-CSF、G-CSF、同时还有GM-CSF受体基因。5q-综合征如何影响造血生长因子对造血的调控尚不十分清楚。

(2)单体7综合征：

第7号染色体呈单体样改变，多发生在以前接受过化疗的患者。单体7很少单独出现，常合并其他染色体畸变。孤立的单体7染色体畸变常见于儿童，可出现在FAB分型各亚型，大多数有肝脾肿大，贫血及不同程度白细胞和血小板减少，25%患者合并有单核细胞增多，中性粒细胞表面主要糖蛋白减少，粒、单核细胞趋化功能减弱，常易发生感染。单体7为一个预后不良指标，部分患者可发展为急性白血病。

(3)11q-综合征：

第11号染色体长臂丢失，大多伴有其他染色体畸变。大部分为环形铁粒幼细胞性难治性贫血(RAS)型，有环形铁粒幼细胞增多和铁贮存增加。一部分为难治性贫血伴原始细胞增多(RAEB)型。临床上RAS型患者20%有11q-。第11号染色体长臂断裂点部位报告不一，在q14～q23之间。q14断裂点意义不明，但已知铁蛋白H链基因在q13邻近q14处。二者之间联系尚待研究。

(4)5q-综合征：

5号染色体长臂缺失(5q-)是MDS常见的细胞遗传学异常之一，可见于MDS的各个亚型。5q-有两种情况：一种是单一5q-，即5q-是惟一的核型异常;另一种是复杂5q-，即除5q-外还同时有其他染色体异常改变。由于有单一5q-的RA和RARS有其特殊临床表现和预后，故MDS的5q-综合征是专指这种情况。

5q-综合征主要发生于老年女性，外周血表现为大细胞贫血，白细胞数轻度减少或正常，血小板数正常或增高。骨髓中最突出的改变是巨核细胞发育异常，分叶减少的小巨核细胞明显增多。红系细胞发育异常的表现有时可不明显，可有环状铁粒幼细胞。患者呈慢性临床过程，主要是顽固性贫血，出血和感染少见。一般抗贫血治疗无效，但仅靠定期输血可较长时间存活，中位存活时间可达81个月，转白率极低。

(5)铁粒幼细胞性贫血(sideroblastic anemia，SA)：

SA是一组异质性疾病，其共同特征是由于不同原因引致幼红细胞中亚铁血红素(heme)生物合成障碍，致使线粒体内铁负荷过多，形成绕细胞核排列的铁粒，即环状铁粒幼细胞。SA可分为三大类：①遗传性和先天性SA;②后天性SA;③由酒精中毒和某些药物引起的可逆性SA。MDS的RARS属于后天性SA。后天性SA中的一个主要亚型是原发性后天性SA(idiopathic acquired sideroblastic anemia，IASA)。Kushner等曾就文献中和自己的IASA病例进行分析，发现：①幼红细胞PAS染色阴性;②病程长，中位活存时间长达10年;③患者的活存曲线与正常人群相同，而不呈恶性疾患模式;④转白率很低(7.4%)。MDS的RARS是否等同于IASA，FAB分型和WHO分型中都未做特别说明。但已有作者提出RARS中有两类情况，一类应诊断为MDS，另一类仍应诊断为SA。

(6)17p-综合征：

17号染色体短臂缺失(17p-)可发生于5%左右的MDS患者。多数由于涉及17p的非平衡易位，亦可由于-17、iso(17q)或单纯17p-。17p-常合并其他染色体异常。抑癌基因p53定位于17p13。上述各种核型异常所造成的17p-，缺失区带可不完全相同，但都包括p53基因区带。而且70%左右的17p-综合征患者有p53基因失活，说明另一个等位p53基因也发生了突变。

17p-综合征的血液学突出表现为粒系细胞发育异常，外周血中性粒细胞有假性Pelger-Huet核异常和胞质中小空泡。这种改变也可见于骨髓中不成熟粒细胞。患者临床上对治疗反应差，预后不良。

(7)CMML：

20世纪70年代初，Hurdle等和Meischer等首先报道CMML，认为它是一种慢性骨髓增殖性疾病(MPD)，其特征为外周血白细胞数正常或增高，偶可有幼粒或幼红细胞，单核细胞>0.8x109/L。骨髓有核细胞增多，可有发育异常的形态表现，以粒系增殖为主，单核细胞亦增多。Ph染色体阴性，可有脾脏肿大。后来FAB协作组因其有血细胞发育异常的形态表现，将之纳入MDS作为一个亚型。但由于本病有明显的MPD特征，这种归类一直受到质疑。现在WHO分类方案中，将CMML改划人新增的MDS/MPD大类中，解决了这一长时间以来的争议。但确有一些MDS患者，外周血白细胞数无明显升高(<13x109/L)，而单核细胞>1x109/L，临床上亦无肝脾肿大。骨髓中血细胞发育异常的形态表现十分明显。完全符合MDS特征。这类患者并不具备MPD的特征，显然不应作为CMML归入MDS/MPD中，而仍应诊断为MDS。至于是否需在MDS单列亚型，则有待商榷。

(8)aCML：

本病表现类似Ph( )CML，外周血白细胞数明显升高，有>10%的各阶段不成熟粒细胞。但与Ph( )CML不同的是嗜碱粒细胞无明显增多，外周血和骨髓中血细胞发育异常的形态表现十分明显，而且常为三系发育异常。Ph染色体和bcr-abl融合基因均阴性。临床上对治疗CML的药物反应较差，病程进展较快，中位存活时间一般<2年。过去本病被诊断为Ph( )CML，作为CML的一个变异型。WHO分类方案制订指导委员会和临床顾问委员会讨论后认为，本病临床过程并非慢性，使用aCML的病名容易引起误解，以为它是与Ph( )CML有关系的慢性疾病，但又未能就改换一个新的病名达成一致。最后决定沿用aCML的病名，将之归入MDS/MPD大类之中。

二、诊断

1.诊断在不能解释的难治性贫血应考虑到MDS

骨髓象细胞增生正常或增生活跃并伴病态造血的形态学特征，原始细胞比例<30%可诊断为MDS。对某些呈现巨幼红细胞的病例，应检查血清叶酸和维生素B12的水平。克隆性核型异常可进一步支持诊断。然后，仔细检查血象与骨髓象以做出MDS 的亚型诊断。

2.诊断标准

(1)法、美、英等国协作组分类(FAB分型)诊断标准：

①难治性贫血(RA)：血象：贫血，偶有粒细胞减少、血小板减少而无贫血，网织红细胞减少。红细胞和粒细胞形态可有异常，原始细胞无或<1%;骨髓象：增生活跃或明显活跃。红系增生并有病态造血现象。很少见粒系及巨核系病态造血现象。原始细胞<5%。

②环状铁粒幼细胞增多性难治性贫血(RAS)：铁染色显示骨髓中环形铁粒幼细胞占所有有核细胞数的15%以上，其他同RA。

③难治性贫血伴原始细胞增多(RAEB)：血象：二系或全血细胞减少，多见粒系病态造血现象，原始细胞<5%。骨髓增生明显活跃，粒系及红系均增生。三系都有病态造血现象。原始细胞Ⅰ Ⅱ型为5%～20%。④慢性粒单核细胞白血病(CMMoL)：骨髓和外周血中的原始粒细胞及病态造血现象与RAEB相同，原始单核细胞<5%，血中以成熟单核细胞为主且数量>1x109/L。

⑤转变中的RAEB(RAEB-T)：骨髓中原始细胞20%～30%，余同RAEB。

原始细胞包括Ⅰ型和Ⅱ型原始粒细胞。Ⅰ型：大小不等，胞质无颗粒，核染色质疏松，核仁明显，核/质比例大。Ⅱ型：细胞质中有少许嗜天青颗粒，核/质比例较小，核中位，其他同Ⅰ型。

(2)国内诊断标准：

①骨髓中至少有二系病态造血表现。

②外周血有一系、二系或全血细胞减少，偶可白细胞增多，可见有核红或巨大红细胞及其他病态造血表现。

③除外其他引起病态造血的疾病如红白血病、骨髓纤维化、慢性粒细胞白血病，原发性血小板减少性紫癜、巨幼细胞性贫血，再生障碍性贫血。诊断MDS后再按骨髓及外周血原粒 早幼粒细胞的百分比进一步分RA、RAS、RAEB、RAEB-T。FAB亚型中CMMoL已为白血病，不再归入MDS。从近年北京协和医院临床应用看，MDS诊断仍以应用FAB分型为宜。国内标准将原始粒及早幼粒细胞替代原始细胞Ⅰ、Ⅱ型，易使诊断中RAEB、RAEB-T所占的比例增加。

(3)WHO诊断标准：

WHO基于一些病理学家的协助研究提出了MDS的诊断分型标准：

①难治性贫血(RA)。

②环形铁粒幼细胞增多性难治性贫血(RAS)。

③难治性贫血伴原始细胞增多(RAEB);此三型与FAB诊断标准相同，删除FABA中RAEB-T和CMMoL二型。此外又增加如下几型。

④伴多系病态造血的难治性细胞减少，即指那些不伴贫血的具有二系以上病态造血的血细胞减少。

⑤5q-综合征。

⑥不能分类，指不能归纳入上述各型的MDS。

3.诊断标准评析

(1)FAB诊断标准：

形态诊断易于掌握普及与预后和治疗相关性较密切。缺点是有些临床特殊型别，如低增生MDS、单系减少为主的MDS等未能包涵在内。因而应用FAB标准时尚需注意以下几点。 ①病态造血不单纯细胞形态，亦包括细胞比例。

②周围血原粒比例在FAB分型中，不如骨髓原粒比例重要，诊断MDS需至少2次以上，不同部位骨髓穿刺结果综合判断。

③单纯仅凭少数原粒中有Auer小体即定为RAEB-T不够严密。

④对于少数相对少见MDS要注意其各自特点，并应连续观察患者变化再做诊断。

(2)国内诊断标准：

把原粒 早幼粒作为判定分型标准为其不足之处，早幼粒与预后无相关，这样不适当地把患者病情估计过重。

(3)WHO标准：

WH0标准把RAEB-T归入白血病，但其与老年白血病在临床、细胞生物学特点及治疗反应明显不同，两者不能等同。难治性多系伴有病态造血的细胞减少，不能分类MDS两型，缺乏生物学、遗传学和临床基础，不能作为独立型别。

(4)IPSS分型标准：

综合细胞遗传学、血象、骨髓原粒细胞数三方面判断患者临床病程和预后，较全面反映了MDS临床病程，与预后相关最紧密，是目前分型标准中最好者，但限于染色体技术在许多单位尚未普及，且需要较熟练的掌握染色体技术的实验室人员，其应用受到限制。

在目前条件下，仍以FAB分型较易掌握和普及，推荐基层采用此分型方法，便于资料交流和比较。当然，随着对MDS认识的进一步深化，将来会出现综合分子生物学和遗传学、临床多种角度制度的新的分类标准。

一、发病原因

MDS发病原因尚未明了，推测是由于生物，化学，或物理等因素引起基因突变，染色体异常使某个恶变的细胞克隆性增生。业已公认，诱变剂如病毒，某些药物(如化疗药)，辐射(放疗)，工业反应剂(如苯，聚乙烯)以及环境污染等的可致癌作用，诱变剂可引起染色体的重排或基因重排，也可能只引起基因表达的改变导致MDS。但从细胞培养、细胞遗传学、分子生物学及临床研究均证实，MDS是一种源于造血干/祖细胞水平的克隆性疾病。其发病原因与白血病类似。目前已经证明，至少2种淋巴细胞恶性增生性疾病——成人T细胞白血病及皮肤T细胞型淋巴瘤是由反转录病毒感染所致。亦有实验证明，MDS发病可能与反转录病毒作用或(和)细胞原癌基因突变、抑癌基因缺失或表达异常等因素有关。涉及MDS患者发病的常见原癌基因为N-ras基因。Ras基因家族分为H、N、K三种，MDS患者中最常见的为N-ras基因突变，发生在12、13、61外显子处，突变后N-ras基因编码蛋白表达异常，干扰了细胞正常增生和分化信号，导致细胞增生和分化异常。亦有报告MDS患者p53、Rb抑癌基因表达异常，但上述基因改变多在MDS较晚期RAEB、RAEB-T型患者中发生，在MDS早期RA、RAS中较少，提示用基因突变尚难解释全部MDS患者发病原因。

继发性MDS患者常有明显发病诱因，苯类芳香烃化合物、化疗药物尤其是烷化剂、放射线均可诱导细胞基因突变而导致MDS或其他肿瘤发生。此外，MDS多发生于中老年，是否年龄可降低细胞内修复基因突变功能亦可能是致病因素之一。

二、发病机制

MDS患者在致病因素作用下，引起患者造血干细胞损伤，用G6PD同工酶类型，X染色体伴限制性长度片段多态性甲基化，X染色体失活分析等方法已确定大部分MDS是病变发生在造血干细胞水平的克罗恩病，因而不但髓系、红系、巨核系细胞受累，淋巴细胞系亦受影响，导致T、B细胞数量和功能异常，临床表现为免疫缺陷或自身免疫性疾病。但在部分患者中其发病可仅局限在粒、红、巨核、巨噬祖细胞水平，仅有粒、红、巨核、巨噬细胞等受累而无淋巴细胞受累。

MDS发病具有阶段特性，可能与不同原癌基因和抑癌基因的变化有关。原癌基因活化包括基因过量表达、扩张、重排、易位、点突变等，抑癌基因变化包括等位基因丢失、缺失、重排、突变、表达下降等。造血干细胞在不同的增生分化阶段受不同的原癌基因和抑癌基因调控，这种调控是通过其表达产物如生长因子、细胞表面受体、酪氨酸激酶类、ATP、胞质苏氨酸/丝氨酸类、核蛋白类等完成。这些表达产物按严格的程序直接参与细胞增生分化的各个生理步骤，如某一生理环节由于原癌基因或抑癌基因调控失常，会引起细胞增生分化的紊乱，导致MDS或其他疾病。

在MDS发病初期某些有原癌基因或抑癌基因变化的造血干细胞虽然伴有自身增生分化功能的某种异常，但仍可长期处于相对稳定阶段，此时患者临床病情稳定，仅有轻度贫血，白细胞、血小板减少，但当这一异常克隆进一步进展恶化时，此克隆衍生而来的另一种伴有染色体畸变的亚克隆干细胞作为主要造血干细胞来代替造血，染色体畸变使这一干细胞有更明显的增生分化异常，生成的各系不同阶段血细胞常常不能分化成熟，中途凋亡比例增加，使外周血3系血细胞进一步减少，反馈刺激骨髓异常造血干细胞加强增生，形成骨髓过度增生伴有病态造血表现。过度增生的异常克隆造血干细胞常有两种演变途径：一为由于过度增生逐渐演变为造血能力衰亡，骨髓可转为增生低下，临床表现为造血功能衰竭，为半数以上MDS患者死亡原因。另一种演变为急性白血病。由MDS转变为急性白血病大多为急性髓系细胞性白血病，仅极少数为急性淋巴细胞白血病，化疗效果差，常不易缓解，即使缓解，缓解期也短。

常见并发症：骨髓纤维化、染色体异常。

1.合并骨髓纤维化

近50%的MDS患者骨髓中有轻～中度网状纤维增多，其中：10%～15%的患者有明显纤维化。与原发性骨髓纤维化症不同的是，MDS合并骨髓纤维化者外周血常全血细胞减少，异形和破碎红细胞较少见;骨髓常示明显三系发育异常，胶原纤维形成十分少见。而且常无肝脾肿大。MDS合并骨髓纤维化可见于各个亚型，有作者认为是提示不良预后的因素之一。另有一种罕见的情况，称为急性骨髓增生异常伴有骨髓纤维化(acutemyelodysplasia with myelofibrosis，AMMF)。患者急性起病，有贫血、出血、感染等症状和体征，无肝脾肿大。外周血中全血细胞减少，成熟红细胞形态改变较轻，仅有少数破碎红细胞，偶可见到原始细胞、不成熟粒细胞或有核红细胞。骨髓组织切片造血组织面积增大，三系造血细胞发育异常，明显纤维化。巨核细胞增多而且形态异常十分突出。原始细胞中度增多，但不形成大的片、簇。少数情况下有局灶性粗胶原纤维沉积和局灶性成骨活动增加。患者病情凶险，常于数月内死于骨髓衰竭或转化为白血病。

2.合并骨髓增生低下

约10%～15%的MDS患者在诊断时骨髓涂片示有核细胞明显减少，骨髓组织切片中造血组织面积缩小(60岁以下患者造血组织面积<30%，60岁以上患者<20%)。有一些作者将这种情况称为增生低下型MDS (hypoplastic或hypocellular MDS)，并认为是MDS的一个特殊亚型。事实上这种情况很难与再生障碍性贫血鉴别。以下各种发现有助于成立MDS合并骨髓增生低下的诊断：①血片中能见到发育异常的中性粒细胞或Ⅰ、Ⅱ型原始细胞;②骨髓涂片中能见到发育异常的粒、红系细胞，能见到Ⅰ、Ⅱ型原始细胞，特别是小巨核细胞;③骨髓切片中能见到小巨核细胞，早期粒系细胞相对多见或ALIP( )，网状纤维增多;④骨髓细胞有MDS常见的克隆性染色体异常;⑤能证明单克隆造血。有作者认为MDS合并骨髓增生低下与重型再生障碍性贫血两者都是免疫性骨髓抑制的结果，只是程度有所不同。都可采用免疫抑制治疗。

3.并发免疫性疾病

近年来关于MDS并发免疫性疾病的报道日渐增多。免疫性疾病可发生于MDS诊断之前、之后或同时。Enright等分析221例MDS患者，并发免疫性疾病者30例，占13.6%。另有10例临床无免疫性疾病表现，但有免疫性疾病的血清学异常。已报道并发于MDS的免疫性疾病有皮肤性或系统性血管炎、风湿性骨关节炎、炎性肠病、复发性多软骨炎、急性发热性中性粒细胞性皮炎(AFND，或称Sweet’s综合征)、坏死性脂膜炎、桥本甲状腺炎、干燥综合征(舍格伦综合征)、风湿性多肌痛，等等。免疫性疾病可并发于MDS各个亚型，但较多并发于有克隆性和复杂染色体异常者。MDS并发某些免疫性疾病(如Sweet’s综合征)时，病情常迅速恶化或在短期内转白。免疫抑制治疗对部分患者可控制病情，改善血液学异常。

4.最常见的并发症为感染、发热

主要是肺部感染、贫血、严重者可并发贫血性心脏病。出血主要见于皮肤、黏膜及内脏出血、关节疼痛等。急性白血病 MDS中RA，RAS型演变为急性髓细胞白血病的发生率约为13%，此组病例生存期达50个月;MDS中RAEB与CMML组中则有35%～40%演变为急性髓细胞白血病，中位生存期仅14～16个月，RAEB-T演变位急性白血病，中位生存期为三个月。约20%的MDS患者有出血表现，常见于皮肤，呼吸道，消化道等，也有颅内出血者。