激素抵抗型哮喘

典型症状：激素抵抗型哮喘（GRA）患者具有年龄较大、病史较长、气道高反应性较严重及更易出现夜间喘息症状等特点。

1.定义：目前对于GRA的诊断还未有一个统一标准。不同标准的区别主要在于应用激素治疗的剂量和治疗持续的时间有所差异。GRA一般定义为：FEV1占预计值百分比(FEV1/pre%)≤75%的哮喘患者应用适当剂量激素(如口服泼尼松40mg/d)经过2周治疗后，其FEV1的改善幅度≤15%者即可定义为GRA;相反，如果FEV1的增加幅度>15%则可定义为GSA。

2.临床特征：与GSA相比，GRA具有年龄较大、病史较长、气道高反应性较严重以及更易出现夜间喘息症状等特点。在临床工作中对于已经使用足剂量激素仍然不能控制症状的哮喘病人应提高警觉，以便及早发现和诊断GRA，及时避免不必要地使用激素，并采取其他替代性的有效治疗控制哮喘发作。

3.激素依赖型哮喘：临床上有部分哮喘患者需长期应用激素来控制症状，称为激素依赖型哮喘，此类患者口服激素减量时则病情恶化。极少数患者每天需服泼尼松龙40mg维持治疗，易误诊为GRA。

（1）根据上述定义并同时符合下列条件可以诊断GRA

①哮喘诊断明确。②激素用量足，患者规则地服用激素，保证有足够剂量的激素到达气道。③生活环境中无刺激物，特别是室内变应原或职业性致敏物。④排除潜在的哮喘加重因素如胃食管反流和药物等。⑤停用β2受体激动剂。⑥重度哮喘经严格治疗至少6个月还须排除静止状态下其肺功能本身的异常。

2.排除导致激素抵抗的某些因素

①患者为GSA但反应欠佳者：如用药依从性差、激素剂量不足或用药时间短、给药装置质量不佳、未能终止对致病因素的暴露等。②其他病变误诊为GRA者：如胃食管反流性疾病、鼻腔分泌物后滴、补体C1抑制剂缺乏、声带功能障碍等。③继发于其他原因的哮喘：阿司匹林诱发哮喘，变应性支气管肺曲菌病，Churg-Strauss综合征等。④药物相关性哮喘：β受体阻滞剂、非甾体抗炎药物和血管紧张素转换酶抑制药等所导致的哮喘。

主要病因：激素受体（GR）β亚单位表达增高、转录因子激活肽-1（AP-1）表达增高等

一、发病原因

有一部分患者即使长期或大剂量给予激素，其疗效也不理想，此为激素抵抗型哮喘。

二、发病机制

1.激素受体(GR)β亚单位表达增高 GRβ能抑制激素激活GRβ的激素反应报告基因的作用，且这种作用呈浓度依赖性。GRβ可能是激素作用的内在抑制因素，能够影响各种组织对激素的敏感性，在GRA的形成过程中具有一定作用。

2.转录因子激活肽-1(AP-1)表达增高 转录因子是一些能与炎性蛋白基因的启动子结合的蛋白，它们受到炎性刺激如细胞因子的作用而激活。激素治疗哮喘的作用，大部分是通过抑制转录因子如AP-1、NF-κB的非正常表达而实现的。AP-1过度表达可导致激素抵抗。

3.热休克蛋白90(HSP90)的异常 激素通过与靶细胞胞质的GR结合而发挥作用。正常情况下细胞内GR与两个HSP90结合。当HSP90/GR之比适宜时表现为正性调节;而HSP90/GR之比过高或过低则为负性调节。HSP90基因表达水平增高，激素对炎症的抑制作用下降。

4.细胞因子的作用 IL-2和IL-4可通过减低GR与配体的结合力而保持对激素的抵抗，IL-13也具有类似的作用。

5.大剂量β2受体激动剂 大剂量β2-受体激动剂可减低其GR与DNA的结合力而具有抗激素的活性。吸入β2-受体激动剂可降低内源性激素的作用而使不吸入激素治疗的患者哮喘加重，而大剂量的β2-受体激动剂吸入也使吸入激素治疗的作用减低，形成激素相对抵抗。

长期高剂量激素治疗可使肝脏谷丙转氨酶、谷草转氨酶等升高。另外激素抵抗型哮喘患者存在对激素的皮肤血管收缩反应异常。