过敏性急性小管间质性肾炎

典型症状：发热、皮疹、血尿、关节痛、可有明显腰痛

相关症状：蛋白尿 全身过敏和发热皮疹关节痛 肾损害 皮疹

一、症状

药物性急性间质性肾炎可发生于各种年龄，但NSAID引起的ATIN主要发生在老年人(64.6岁±2.1岁)。

过敏性ATIN发病前接触药物的时间长短不一，一般15天左右，由NSAID引起的ATIN常发生在数月之后。

本病起病的临床症状常为发热、皮疹和血尿。约1/3的药物性ATIN病例，皮疹、发热和关节痛可同时出现，少数病例可有明显腰痛，这种情形在NSAID引起的ATIN较少见。95%的患者出现血尿，1/3病例有肉眼血尿。约86%的患者尿白细胞中嗜酸性细胞占30%以上。但在NSAID引起的ATIN只有5%的患者有嗜酸性细胞尿；多数患者一般只有轻度蛋白尿，24h定量小于1.5g，达到肾病综合征范围的蛋白尿不常见，除非是在NSAID引起的有微小病变肾炎的ATIN。实验检查有或无血清IgE增高(肾活检证实确诊的患者只有半数可发现血清IgE水平升高，因此阴性结果不能排除本病诊断)。60%～80%的病例可有短时间的嗜酸性细胞增多，对本病诊断有较大帮助。

本病常发生急性肾功能衰竭，其20%～50%的病例为少尿型或无尿型。许多病例，尿检查结果与急性肾小管坏死(ATN)相似。肾功能衰竭程度各不相同，其中超过30%的患者需要接受透析治疗。

在多数所报道的早期药物性ATIN病例，急性肾损害与急性过敏反应临床表现之间的相关性可提示本病诊断。多中心前瞻性研究评价了速发性变态反应症状在预示ATIN方面的价值，其中血嗜酸性细胞增多对预示ATIN意义最大。

部分病例可以全无上述过敏症状，肾功能衰竭可单独发生，特别是30%～40%的病例系非少尿型肾功能衰竭，这些情况下本病诊断尚有困难，因此，过敏性间质性肾炎临床上常易漏诊，除非对所有不明原因的急性肾功能减退均进行肾活检。

根据临床表现、病史及实验室检查可做出诊断。本病的主要临床特点：多数病人于用药后的第2周内发病。表现为在使用一种肾毒性药物后，血肌酐急性升高；发热(75%的病人，通常发生在原发病发热已控制或药物治疗开始之后)；皮疹(少于50%)；关节痛(15%～20%)；嗜酸性粒细胞升高(80%；但不常见于NSAID类药引起的AIN)；尿液分析：轻中度蛋白尿；红细胞和白细胞、白细胞管型；血嗜酸性细胞增多(见于86%的病例；NSAID类药导致的AIN不常见)；尿液中的嗜酸性粒细胞增高是过敏性间质性肾炎诊断的重要线索，但阳性率往往不高，尿液碱化有助于发现嗜酸性粒细胞。两侧或单侧肋腰部疼痛并不常见，这可能是由于肾脏弥漫性肿大牵拉肾包膜所致；在炎症细胞浸润的间质性肾炎中，放射性枸橼酸镓显像常为阳性。尤其在疾病的早期阶段，这个检查显得更有意义。因其在急性肾小管坏死时阳性率很低，这一点与AIN鉴别很有价值。B超检查常发现肾锥体肿大，提示肾间质水肿。根据以上特点，同时排除肾前性和肾后性的因素，诊断基本可确立。急性过敏性间质性肾炎的临床诊断标准至今尚未统一。较为公认的有：

1.近期有过敏性药物用药史。

2.全身变态反应 NSAID类药导致的AIN不常见；

尿液中的嗜酸性粒细胞增高是过敏性间质性肾炎诊断的重要线索，但阳性率往往不高，尿液碱化有助于发现嗜酸性粒细胞。两侧或单侧肋腰部疼痛并不常见，这可能是由于肾脏弥漫性肿大牵拉肾包膜所致；在炎症细胞浸润的间质性肾炎中，放射性枸橼酸镓显像常为阳性。尤其在疾病的早期阶段，这个检查显得更有意义。

3.尿检查异常

无菌性白细胞尿(包括嗜酸性粒细胞尿)可伴白细胞管型，镜下血尿或肉眼血尿，轻度至重度蛋白尿(常为轻度蛋白尿，但非类固醇抗炎药引起者蛋白尿可达重度)。

4.在短期内出现进行性肾功能减退

近端和(或)远端肾小管功能部分损伤及肾小球功能损害。

二、诊断

B超示双肾大小正常或偏大。凡具备以上1，2及3和(或)4者，临床诊断可以成立。但是，非典型病例(尤其是由非甾体抗炎药致病者)常无2，必须依靠肾活检病理检查确诊。肾活检见病理改变为双侧肾脏弥漫性病变，肾间质弥漫或多灶性的炎症细胞浸润，导致的间质水肿，肾小管有不同程度的退行性改变乃至坏死；肾小球多正常。部分患者可见免疫球蛋白IgG和补体C3的沉积，或血中可测得抗TBM抗体。

肾活检的指征包括停药后不能自行恢复和(或)肾功能仍进行性下降。肾活检有助于和急性肾小管坏死鉴别，该病的组织学特点为广泛的肾小管损害和缺乏炎症反应。很多情况下肾活检对于ARF病人来说是必需的，因为组织学诊断对于一些治疗有着特别的意义。

一、发病原因

引起急性小管间质性肾炎(ATIN)的药物如下，每一类型中的具体药物按所引起的ATIN的发病率排列。

1.抗生素

(1)β-内酰胺抗生素：二甲氧基苯青霉素、依匹西林、青霉素、氯唑西林、羧苄西林、新青霉素Ⅱ号、乙氧萘胺青霉素、羟氨苄青霉素。

(2)头孢菌素：先锋霉素Ⅰ、头孢拉定、先锋霉素Ⅳ、甲氧噻吩头孢菌素、头孢唑啉、先锋霉素Ⅱ。

(3)其他抗生素：利福平、米诺四环素、多西环素、庆大霉素、万古霉素、林可霉素、美洛西林(Mezlocilin)、氯霉素。

2.磺胺

增效磺胺甲基异恶唑、磺胺甲基异恶唑、磺胺噻唑、磺胺甲嘧啶。

3.非类固醇抗炎药

苯氧基氢化阿托酸(苯氧布洛芬，Fenoprofen)、对异丁苯丙酸(布洛芬，Ibuprofen)、萘普生(Naproxen)、Glafenenin，甲苯酰毗酸钠(痛灭定，Tolmetin)、苯酰吡酸钠(佐美酸钠，Zomepirac)、吲哚美辛(消炎痛)、二氟尼柳(Diflunisal)、保泰松(Phenylbutazone)、舒林酸(Sulindac)、安替比林(Phenazone)、亚磺比拉宗(Sulfinpyrazone)、氨基比林(Aminopyrine)。

4.抗惊厥药

苯妥因钠、苯巴比妥、卡马西平(Carbamazepine)。

5.抗凝药

苯茚二酮(Phenindione)、华法林。

6.利尿药

噻嗪类(Thiazides)、速尿、三氨苯蝶啶(Triamterene)、氯噻酮。

7.免疫抑制药

氮芥、环孢霉素。

8. 其他

别 嘌醇、西咪替丁、卡托普利(开搏通)、益多脂(安妥明)(Clofibrate)、苯异丙胺(Amphetamine)、γ-氨基水杨酸。

目前发现引起急性过敏性间质性肾炎的药物种类很多，由抗生素引起的占2/3，然而，通常只有几种药物常被报道可引起AIN。甲氧西林通常被认为是导致AIN的常见药物，现在已较少使用。与急性间质性肾炎强相关的药物有：甲氧西林(新青霉素Ⅰ)、青霉素类、头孢噻吩(先锋霉素Ⅰ)、非类固醇抗炎药和西睬替丁，可能相关的有：羧苄西林(羧苄青霉素)、头孢菌素类、苯唑西林(新青霉素Ⅱ)、磺胺类、利福平、噻嗪类、呋塞米、白细胞介素、苯茚二酮。弱相关的有：苯妥英、四环素、丙磺舒、疏甲丙脯酸、别 嘌醇、红霉素、氯霉素和益多脂(安妥明)。近年来国内外均有报道由于中草药过敏所致急性过敏性间质性肾炎，应引起注意。

二、发病机制

药物性急性间质性肾炎发病机制为免疫机制，包括体液免疫和细胞免疫。这类急性肾衰竭一般是由变态反应引起的，与药物直接毒性作用关系不大，因急性间质性肾炎仅在用药的少数病人中发生，可能是机体对药物的高度敏感性所致，与用药剂量无关。急性过敏性间质性肾炎，除Ⅱ、Ⅰ型超敏反应外，Ⅲ型超敏反应亦可能在某些药物过敏性间质性肾炎中起作用。

有关本病发病机制的证据来自人体研究，目前尚无满意的实验模型。本病部分病例血清IgE水平增高，肾间质存在大量单个核细胞包括淋巴细胞、单核细胞和多核巨细胞，偶然可发现有IgG、C3沿TBM呈线样沉积，这些发现是建立本病发病机制假说的3个基本因素。

本病发病机制第1步可能是药物半抗原与肾间质和(或)小管基底膜(TBM)结构蛋白的结合，从而形成稳定的半抗原-蛋白复合物。该结合抗原应能启动抗体介导的反应，以及迟发性变态反应，随后通过体液免疫或细胞免疫引起肾损害。

有研究表明抗体与小管间质抗原原位结合，可能通过激活补体引起炎症，或通过诱导趋化反应直接介导炎症，或对小管细胞产生直接的毒性作用，或在抗原与抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用之间起桥梁作用。

在少数病例，体液免疫反应生成IgE抗体，生成的IgE抗体能直接与组织嗜酸性细胞、嗜碱性细胞和肥大细胞特异受体结合，引起这些细胞脱颗粒，释放蛋白酶、组胺、PAF、白三烯、前列腺素和过氧化物酶，直接造成局部组织损伤。

观察提示，在药物引起的ATIN的发病机制中存在细胞介导的免疫机制，多数病例可见以单个核细胞为主的细胞浸润，内含上皮细胞和多核巨细胞，此病变与免疫球蛋白不相关。

有人根据研究结果推测，本病肾损害的发生机制涉及到从致病药物沿小管基膜(TBM)和(或)间质的沉积，到淋巴细胞对药物的致敏等多个环节，随后发生的肾组织淋巴细胞浸润导致各种淋巴因子和其他造成组织损伤的介质的释放。研究结果提示药物半抗原可能结合在小管细胞表面，因此它们也可能作为T细胞介导的细胞溶解或抗体依赖性细胞介导的细胞溶解(ADCC)。

免疫组织学研究发现部分病例浸润细胞中T淋巴细胞占优势，在急性间质浸润时常见CD4 和CD8 T淋巴细胞亚群，在抗生素和NSAID引起的药物性急性小管间质性肾炎病例尤以CD8 细胞浸润为主，而在由其他药物引起的药物性急性小管间质性肾炎病例以CD4 细胞浸润为主。

上述证据支持药物性ATIN发病机制的免疫学基础，但未能说明具体环节以及究竟是由体液免疫还是细胞免疫介导本病发病。

Van Ypersele将以往在实验中得出的各种有关本病发病机制的结论和临床观察到的各种免疫紊乱结合起来，提出假说：这些在间质积累的药物，一方面可能是通过破损的TBM弥散，一方面可能是药物在小管周围毛细血管浓缩，另一方面可能是与TBM半抗原结合。

根据免疫学原理，体液免疫可以是系统性的，表现为针对相应药物或TBM的循环抗体的形成，也可是局部的，表现为单核细胞、淋巴细胞和浆细胞的间质浸润，这些细胞能在局部合成免疫球蛋白并形成原位复合物。迟发性变态反应则可导致由巨噬细胞激活的淋巴细胞的间质浸润。因此，一个可以接受的观点是，相同药物可以通过不同免疫机理引起同一小管间质损害，而反应类型由患者先天的免疫反应性、免疫刺激的程度和特点以及致病因子的量决定。

非甾体类抗炎药引起的ATIN的发病机制与其他药物引起ATIN的上述机制不同，它们是通过抑制前列腺素合成等机制介导的。

常见并发症：肾衰 代谢性酸中毒。

代谢性酸中毒、心衰及急性肾功能衰竭。