狂犬病

典型症状：在兴奋状态出现前大多数患者有低热、嗜睡、食欲缺乏，少数有恶心、呕吐、头痛(多在枕部)、背腰痛、周身不适等;对痛、声、光、风等刺激开始敏感，并有咽喉紧缩感。并对水声、光、风等刺激非常敏感，引起发作性咽肌痉挛、呼吸困难等。

相关症状：低烧 三怕(水声、光、风)现象 恐水症 躁狂与昏睡交替 喉头痉挛 四肢抽搐 呼吸异常 流涎

一、症状

狂犬病患者典型三恐(恐风、恐水、恐光)病症占60%，另40%为不典型症状。

潜伏期因为个体差异导致时间差异大。大多数在3个月以内发病，超过半年者占4%～10%，超过1年以上者约1%，文献记载最长1例达19年。平均20-90天。影响潜伏期长短的因素为年龄(儿童较短)、伤口部位(头、面部发病较早)、伤口深浅(深者发病早)、病毒入侵数量及毒株的毒力、受伤后是否进行了正规的扩创处理和接种狂犬病疫苗预防等。其他如外伤、受寒、过度劳累等均可能促使提前发病。由吸血蝙蝠啮咬而引起的狂犬病，绝大多数病例不出现兴奋期，也无咽肌痉挛和恐水现象，而以上行性瘫痪为主要临床表现。

临床表现可分为狂躁型(脑炎型)及麻痹型(静型)两型。狂躁型狂犬病的病变主要在脑干、颈神经或更高部位中枢神经系统，麻痹型狂犬病的病变则局限于脊髓和延髓，因而造成临床症状的差异。两者都可分为下列三期：

1.前驱期

两型的前驱期相似。在兴奋状态出现前大多数患者有低热、嗜睡、食欲缺乏，少数有恶心、呕吐、头痛(多在枕部)、背腰痛、周身不适等;对痛、声、光、风等刺激开始敏感，并有咽喉紧缩感。具有重大诊断意义的早期症候，是已愈合的伤口部位及神经通路上，有麻木、发痒、刺痛或虫爬、蚁走等感觉异常，约发生于80%的病例。这是由于病毒繁殖刺激神经元，特别是感觉神经元而引起，此症状可维持数小时至数天。本期持续1～2天，很少超过4天以上。

2.兴奋期或痉挛期

可分两型，两型的表现不同。

(1)躁狂型狂犬病：

国内最多见，国外约占2/3。患者逐渐进入高度兴奋状态，其突出表现为极度恐怖，有大难临头的预兆感，并对水声、光、风等刺激非常敏感，引起发作性咽肌痉挛、呼吸困难等。

临床症状：

A)恐水：是本病的特殊性症状，但不一定每例均有，更不一定在早期出现。典型者饮水、见水、闻流水声，或仅提及饮水时，均可引起严重咽喉肌痉挛。因此，患者渴极而不敢饮，即使饮也无法下咽，满口流涎，沾污床褥或向四周胡乱喷吐。由于声带痉挛，故吐字不清，声音嘶哑，甚至失音。

B)怕风亦是本病特有的症状，微风、吹风、穿堂风等都可导致咽肌痉挛。其他如音响、光亮、触动等，也可引起同样发作。

C)咽肌痉挛发作使患者极度痛苦，不仅无法饮水和进食，而且常伴有辅助呼吸肌痉挛，导致呼吸困难和缺氧，甚或全身进入疼痛性抽搐状态，每次发作后患者仍烦躁不安，并有大量出汗及脱水现象。

D)自主神经功能亢进，患者出现大汗、流涎、体温升高达38℃以上，心率加快，血压升高，瞳孔扩大。患者表情痛苦、焦急，但神志大多清楚，极少有侵人行为。随着兴奋状态的增长，部分患者可出现精神失常、谵妄、幻视幻听、冲撞嚎叫等症状。病程进展很快，多在发作中死于呼吸衰竭或循环衰竭。本期持续1～3  天。

(2)麻痹型狂犬病(paralytic rabies)：

狂躁型平均8天。印度及泰国较常见，约占总数1/3，国内报道不到10例。临床上无兴奋期，无恐水症状和吞咽困难，而以高热、头痛、呕吐、咬伤处疼痛开始，继则出现肢体软弱、腹胀、共济失调、部分或全部肌肉瘫痪、尿潴留或大小便失禁等，呈现横断性脊髓炎或上升性脊髓麻痹表现。早期用叩诊锤叩击胸肌，可见被叩击隆起，数秒钟后平复。早期仅在叩诊处出现肌水肿与毛发竖立。病程持续4～5天。

3.昏迷期或麻痹期

麻痹型一般为13天左右。两型狂犬病不易区别。痉挛停止，患者暂趋安静，有时尚可勉强饮水吞食，反应减弱或消失，转为弛缓性瘫痪，其中以肢体软瘫最为多见。眼肌、颜面部及咀嚼肌瘫痪，表现为斜视、眼球运动失调、下颌下坠、口不能闭合和面部缺少表情。此外，尚有失音、感觉减退、反射消失、瞳孔散大等。在本期中患者的呼吸逐渐变为微弱或不规则，并可出现潮式呼吸、脉搏细速、血压下降、心音低钝、四肢厥冷，可迅速因呼吸和循环衰竭而死亡。临终前患者多进入昏迷状态。本期持续6～18h。

二、体征

狂犬病病毒进入人体后的路径是：首先侵染肌细胞，在肌细胞中渡过潜伏期，后通过肌细胞和神经细胞之间的乙酰胆碱受体进入神经细胞，其在周围神经组织里的平均移动速率是3mm/h，上行到中枢神经组织(脑-脊髓)后可在一天内繁殖扩散到整个中枢神经组织内。然后沿着相同的通路进入脊髓，进而入脑，并不延血液扩散。病毒在脑内感染海马区、小脑、脑干乃至整个中枢神经系统，并在灰质大量复制，延神经下行到达唾液腺、角膜、鼻粘膜、肺、皮肤等部位。狂犬病病毒对宿主主要的损害来自内基小体，即为其废弃的蛋白质外壳在细胞内聚集形成的嗜酸性颗粒，内基小体广泛分布在患者的中枢神经细胞中，也是本疾病实验室诊断的一个指标。

三、诊断标准

1.临床诊断

询问是否被以下动物咬过，需及时注射狂犬病疫苗：如人、貓、狗、雪貂、浣熊、臭鼬、狐狸、狼、熊、蝙蝠、馬等动物。已属发作阶段的病例，根据患者过去有被狂犬或可疑狂犬或猫、狼、狐等动物咬伤史，诊断即可初步成立，如能了解被咬伤情况及该动物的健康状况，则对诊断本病更有价值。如不能确定咬人的犬或猫是否患狂犬病，应将动物关在笼内饲养，如动物在7～10天内不发病，则一般可排除动物有狂犬病。患者出现典型的临床症状如兴奋、狂躁、恐水、怕风、咽喉肌痉挛、大量流涎、瘫痪等，即可作出狂犬病的临床诊断。对症状不明显者特别注意有无“三怕”(怕水声、光、风)现象，必要时用扇风、倒水和亮灯试验，狂躁症状不明显应注意咽肌水肿和毛发竖立现象。如生前免疫学抗原、抗体的检测阳性，死后脑组织动物接种及神经元胞质中发现内氏小体则可确诊。

2.检测诊断

A)血液检查：

白细胞总数12～30×109/L不等，中性粒细胞多在80%以上。

B)内基小体检查：

从死者脑组织印压涂片或作病理切片，用染色镜检及直接免疫荧光法检查内基小体，阳性率约70～80%荧光抗体检查法：取病人唾液、咽部或气管分泌物、尿沉渣、角膜印片及有神经元纤维的皮肤切片，用荧光抗体染色检查狂犬病毒抗原。

C)酶联免疫技术检测狂犬病毒抗原：

可供快速诊断及流行病学之用。如病人能存活1周以上则中和试验可见效价上升，曾经接种狂犬疫苗的患者，中和抗体须超过1：5000方可诊断为本病。

D)病毒分离：

病人唾液、脑脊液或死后脑组织混悬液可接种动物，分离病毒，经中和试验鉴定可以确诊，但阳性率较低。

主要病因：由狂犬病毒通过动物传播给人而致

一、发病原因

狂犬病病毒(rabies virus)属于RNA病毒，弹状病毒科(rhabdoviridae)，狂犬病毒属(lyssavirus)。病毒形态一端钝圆，一端扁平，似子弹，直径75～80nm，长175～200nm。内层为核壳，含40nm核心，外层为致密的包膜，表面有许多丝状突起，突起物远端为槌状。整个病毒表面呈蜂窝状的六角形结构。病毒的基因组为负链单股RNA，分子量为4.6×106。病毒基因组长11932个核苷酸，其中约91%的核苷酸参与编码五种已知的结构蛋白，即糖蛋白(GP)、包膜基质蛋白(M2P)、壳体基质蛋白(M1P)、核蛋白(NP)和转录酶蛋白(LP)。基因组RNA与180个NP分子结合成核糖核蛋白(ribose nucleoprotein，RNP)，使RNA受到良好的保护而不被降解，同时也为基因组的复制和转录提供了一个适宜的结构基础。M2P是狂犬病毒最小的结构蛋白(分子量仅为25×103)，它可连接病毒外膜及膜上GP和核壳。GP是一种典型的跨膜糖蛋白，能与乙酰胆碱受体结合使病毒具有神经毒性，同时可诱发宿主体内产生中和抗体和刺激细胞免疫，对狂犬病病毒的攻击有保护作用。NP为狂犬病毒的群特异性抗原，可使机体产生补体结合抗体。NP诱生的抗狂犬病毒保护力是由各种细胞因子(如抗体、单核因子和淋巴细胞等)参与的相互作用产生的；还能对中和抗体有促进作用。狂犬病毒GP和NP还可能诱导机体产生干扰素。

狂犬病病毒有两种病毒株：A)自然病毒(街毒)：能引起狂犬病的天然病毒株，毒力强。潜伏期长(脑内接种15～30天以上)，能在涎腺中繁殖，各种途径感染后均可使动物发病。可接种于鸡胚，鼠脑。也可在地鼠肾细胞及二倍体细胞中培养生长。从人与动物分离的病毒是存在于自然界中的野毒株，亦是人或动物发病的病原体；B)固定毒：由于街病毒连续在动物脑内传代(50代以上)后，毒力减低，潜伏期缩短，并固定在3～6天，对人和犬失去致病力，不侵犯唾液，不形成内基体病的毒株。固定毒对人的致病力明显减弱，但仍保持很好的抗原性，注入人体后可刺激抗体生成，故可用以制备疫苗。抵抗力不强，在56℃30分钟或100℃2分钟条件下即可灭活，但在4℃和0℃以下可分别保持活力达数周和数年。一般消毒方法，如日晒、紫外线、甲醛以及季胺类消毒剂(新洁尔灭等)均能将其杀灭，故被狂犬咬伤的伤口可用新洁尔灭冲洗。狂犬病病毒可在鸡胚、鸭胚、乳鼠脑以及多种组织培养(如人二倍体细胞、地鼠肾细胞等)中生长，故可用这种方法从病人或病兽体内分离病毒和制备疫苗。所有温血动物均可受染本病，但大多数地区的传染源主要是病犬(约占90%)，病猫、病狼次之。在犬、猫狂犬病已经得到控制的地区，传染源主要是野生动物，如西欧、北美的狐、臭鼬，中南美的吸血蝙蝠、食虫蝙蝠等。病人传染健康人的可能性很小，故也应注意隔离。病犬、病狼等的唾液中含病毒较多，于发病前数日即有传染性。

狂犬病毒易被紫外线、甲醛、50%～70%乙醇、氯化汞和季胺类化合物如苯扎溴铵等灭活。其悬液经56℃ 30～60min或100℃ 2min即失去活力，但不易被苯酚和甲酚皂溶液杀灭。在冰冻干燥下可保存数年。被感染的组织可保存在50%的甘油内送检。

用抗狂犬病毒核壳蛋白单克隆抗体可以将狂犬病毒及其相关病毒分为五个血清型：1型-典型的狂犬病攻击病毒标准株(challenge virus standard，CVS);2型-拉哥斯蝙蝠狂犬病毒(logosbat virus)；3型-莫可拉原型株(Mokola virus)；4型-杜文海原型株(duvenhage virus)；5型-包括欧洲蝙蝠狂犬病毒：EBL1和EBL2。基因分型可分六型：即基因1、2、3、4型分别与血清1、2、3、4型相对应，基因5和6型即为血清5型的EB1和EB2。血清2、3、4、5型和基因2、3、4、5、6型又称为狂犬相关病毒，其中野外分布主要为2、3、4型。

二、发病机制

狂犬病病毒对神经组织有强大的亲和力，主要通过神经逆行，向心性向中枢传播，一般不入血。狂犬病毒含5种蛋白，即糖蛋白(G)、核蛋白(N)、双聚酶(L)、磷蛋白(NS)及基质(M)等。后二者为小分子蛋白。G可导致体内形成中和抗体，可对抗病毒攻击。N导致的抗体但不具中和力，可用检测浆内包涵体。狂犬病发病过程可分为下列3个阶段：

1.病毒繁殖：

病毒自咬伤部位皮肤或黏膜侵入后，首先在局部神经外，即伤口附近的横纹肌细胞内小量繁殖，通过和神经肌肉接头的乙酰胆碱受体结合，侵入附近的末梢神经。从局部伤口至侵入周围神经不短于72h。从局部伤口至侵入周围神经的间隔时间一般为3日以内，也有认为病毒在入侵处可停留2周之久，甚或更长(占潜伏期的大部分时间)。

2.侵入中枢神经：

沿周围神经的轴索浆向心性扩散，其速度约每小时3mm(5cm/d)到达背根神经节后，开始大量繁殖，然后侵入脊髓，再波及整个中枢神经系统。主要侵犯脑干和小脑等部位的神经元。但亦可在扩散过程中终止于某部位，形成特殊的临床表现。

3.扩散：

即病毒自中枢神经系统向周围神经离心性扩散，侵入各组织与器官，尤以涎腺、舌部味蕾、嗅神经上皮等处病毒最多。由于迷走神经核、吞咽神经核及舌下神经核的受损，可发生呼吸肌和吞咽肌痉挛，临床上患者出现恐水、呼吸困难、吞咽困难等症状;交感神经受刺激，使唾液分泌和出汗增多;迷走神经节、交感神经节和心脏神经节受损，可引起患者心血管系统功能紊乱，甚至突然死亡。

目前认为，病毒的局部存在并非导致临床表现差异的惟一因素，体液免疫及细胞介导免疫早期有保护作用，但当病毒进入神经细胞大量增生后，则免疫介导的损害和发病也有一定关系，免疫抑制小鼠接种狂犬病毒后死亡延迟，被动输入免疫血清或免疫细胞后，则死亡加速。在人类狂犬病，其淋巴细胞对狂犬病毒细胞增生反应为阳性者多为狂躁型，死亡较快。对髓磷脂基础蛋白(MBP)有自身免疫反应者也为狂躁型，病情进展迅速，脑组织中可见由抗体、补体及细胞毒性T细胞介导的免疫性损害。

三、病理改变

非特异性病变：急性弥漫性脑脊髓炎，尤以与咬伤部位相当的背根节及脊髓段、大脑的海马以及延髓、脑桥、小脑等处为重，脑膜通常无病变。脑实质呈充血、水肿及微小出血，镜下可见非特异性变性和炎症改变、如神经细胞空泡形成、透明变性和染色质分解、血管周围单核细胞浸润等。

而在80%患者的神经细胞胞质中，则可发现一种特异而具诊断价值的嗜酸性包涵体，称为内基氏小体(Negribody)。内基小体是指具诊断意义的病人脑组织内嗜酸性包涵体，为狂犬病毒的击落，呈圆形或椭圆形，染色后呈樱桃红色，直径约3～10nm，边缘整齐，内有1～2个状似细胞核的小点，最常见于海马及小脑浦肯野组织的神经细胞中;亦可在大脑皮层的锥细胞层、脊髓神经细胞、后角神经节、视网膜神经细胞层、交感神经节等处检出。内基氏小体实为病毒的集落，电镜下可见小体内含有杆状病毒颗粒。

唾液腺肿胀，质柔软，腺泡细胞明显变性，腺组织周围有单核细胞浸润。胰腺腺泡和上皮、胃粘膜壁细胞、肾上腺髓质细胞、肾小管上皮细胞等均可呈急性变性。

常见并发症：急性心力衰竭 尿崩症 高血压 呼吸性碱中毒 低血压 急性呼吸衰竭

1.颅内压增高：正常人颅内有一定压力，称为颅内压(简称颅压)，通常是指在水平卧位、身体松弛的状态下，经腰椎穿刺接上一定内径的管子所测得压力，因而又确切地称之为脑脊液压力。正常成人如超过1.96kPa(200mmH2O)即为颅内压增高;

2.下丘脑受累引起抗利尿激素分泌过多或过少(引起尿崩症).

3.自主神经功能紊乱引起高血压：低血压、心律失常(室上性心动过速、心动过缓，甚至停搏)或体温过低。

4.常见全身性或局灶性痉挛。

5.呼吸功能紊乱，如过度通气和呼吸性碱中毒在前驱期和急性期常见。导致急性呼吸衰竭。

6.急性肾衰竭：突发性肾功能乎完全丧失，因此肾脏无法排除身体的代谢废物，体内毒素堆积。

7.急性心力衰竭：心肌收缩力减退使心脏不能将回心血量全部排出，心搏出量减少，引起肺静脉淤血，动脉系统严重供血不足，临床表现是极度烦躁、极度气促，咯白色泡沫或粉红色泡沫痰，双肺干湿性罗音。

8.后期也会发生进行性缺氧。

9.报告过的并发症还有充血性心力衰竭：上腔静脉血栓形成、肺或泌尿系统的继发性感染以及胃肠道出血。