克山病

早期症状：初始常感头晕、反复恶心呕吐，继而烦躁不安。面色苍白，四肢厥冷，脉细弱，体温不升，血压降低，呼吸浅速。

晚期症状：起病缓慢，亦可由急型、亚急型或潜在型转化而来。临床表现主要为慢性充血性心力衰竭，主诉有心悸、气短，劳累后加重，并可有尿少、水肿和腹腔积液。

相关症状：恶心 呼吸困难 胸闷

一、临床症状

根据心功能状态，临床上将克山病分为急型、亚急型、慢型和潜在型。前三者为心功能失代偿型，后者为代偿型。急型表现为急性心功能不全，常合并心源性休克和严重心律失常。亚急型主要发生在儿童，以全身水肿和充血性心力衰竭为主。慢型主要表现为慢性充血性心力衰竭，可逐渐发生，也可由急型或亚急型过渡而来。潜在型心功能良好，多无自觉症状，偶有心律失常和心电图改变。

1.急型

本型多在冬季发病，发病急骤，变化迅速，常在寒冷、过劳、感冒、精神刺激、暴饮暴食或妇女分娩等心脏负荷加重的诱因作用下发病。最常见的表现为心源性休克，约占急型重症克山病的75%。病人常以恶心、剧烈呕吐、头晕为主要症状，也常有以头昏、上腹不适、胸闷、心悸、呼吸困难为主诉。重症者可在几小时内死亡。体检67%～82%病人有心脏扩大，可有奔马律、肺部啰音、肝大、水肿及休克等临床表现。此型常合并严重心律失常，表现为多源和多发性室性期前收缩、室性心动过速及各种不同程度的房室传导阻滞，20%可出现阿-斯综合征。少数(<5%)可表现为肺淤血所致的急性左心功能不全或肺水肿。心源性休克、心律失常及肺水肿常合并存在。若急型病人肝大和水肿等体征3个月以上不消退者，提示由急型转为慢型。

2.亚急型

多发生在断奶后及学龄前儿童(2～5岁)，夏、秋季多发。发病缓慢，常以全身水肿、精神萎靡、食欲不振、面色灰暗为主要症状，常在症状出现后1周左右发生慢性心功能不全，少数可发生心源性休克。体检可见颜面及全身水肿，心脏扩大，心率增快，常有奔马律和淤血性肝大。若发病3个月后病情仍未能缓解即转为慢型。

3.慢型

发病缓慢，可从无症状阶段逐渐发病，亦可由其他型过渡而来。主要为慢性充血性心力衰竭的临床表现，可有心悸、呼吸困难、水肿、肝脏淤血、心界扩大、第一心音减弱、奔马律及各种心律失常，尤以室性期前收缩及心房颤动为多，可有相对性二尖瓣及三尖瓣关闭不全的杂音，亦可出现胸腔积液、腹水和心包积液以及相应的症状和体征。还可发生慢性心功能不全的并发症，如肺梗死等。此外，由于心脏附壁血栓脱落，可发生脑、肾、脾、肠系膜等处栓塞。

在慢型克山病的病程中，若出现急性心源性休克症状和体征时，称之为慢型急性发作。

4.潜在型

常无症状，心功能代偿良好。但可有心界轻度增大，心电图可出现室性期前收缩或完全性右束支传导阻滞或ST-T改变。可系发现时即为潜在型，称为稳定性潜在型，预后良好;亦可由其他型转归而成，称为不稳定性潜在型，预后较稳定性潜在型为差。

二、诊断

根据克山病流行病学特点：即流行地区、流行季节，人群发病情况，结合临床有急、慢性心力衰竭、心脏扩大、心律失常等诊断并不困难。在东北、西北有大骨节病和地方性甲状腺肿疾患的地区，如患者同时有类似扩张型心肌病的表现时，应考虑心脏情况可能是慢型克山病。

广义地说克山病属于原发性心肌病的一种，其临床表现、心电图、X线、超声心动图等表现与扩张型心肌病相类似，但克山病有显著的地方流行特点，结合以下几点可供鉴别参考：

①年龄：克山病多见于育龄期妇女和儿童，而扩张型心肌病国内统计70%以上见于30岁以后；

②性别：克山病多见于女性，而扩张型心肌病男性多见；

③克山病主要发生于自产自给的农业人口中，非农业人口很少发病。扩张型心肌病无此特点；

④病程：慢型克山病的病程似较扩张型心肌病为长。此外，通过多年来给流行区人群口服亚硒酸钠，可降低其发病率，说明硒可预防本病。最后，心内膜心肌活组织检查亦有助于二者之鉴别。

1.诊断标准(1995年修订) 具有克山病发病特点，并具备以下任何一条或其中一项表现又能排除其他疾病：

(1)心脏扩大。

(2)急性或慢性心功能不全。

(3)心律失常：多发性室性期前收缩(每分钟6次以上，运动后增加);心房颤动;阵发性室性或室上性心动过速。

(4)奔马律。

(5)脑或其他部位栓塞。

(6)心电图改变：房室传导阻滞；束支传导阻滞(不完全性右束支传导阻滞除外)；ST-T改变；Q-T间期明显延长；多发或多源性室性期前收缩；阵发性室性或室上性心动过速；心房颤动或心房扑动；P波异常(左、右房增大或双侧心房负荷增大)。

(7)X线所见心脏扩大。

(8)超声心动图：左心房、左心室内径扩大；射血分数(EF%)常降至40%以下；可有节段性室壁运动障碍；二尖瓣血流频谱A峰大于E峰。

(9)心机图改变：射血前期(PEP)/左室射血期(LVET)≥0.40;A波率(A/E-0)≥15%。

(10)实验室检查：AST、ALT升高，AST/ALT>1；LDH及其同工酶LDH1升高，

LDH1>LDH2；CK及其同工酶CK2升高。

2.临床分型标准：按发病过程与心功能分为以下4型：

(1)急型：

发病急剧且有急性心肌缺血、坏死或呈急性心脏功能失代偿并具有下列任何一项表现者为重症急性克山病：

①心源性休克；

②严重心律失常所致心脑综合征；

③急性肺水肿或急性左心衰。

(2)慢型：

心脏多为中至重度扩大，表现为慢性充血性心力衰竭。

①自然慢型：是一组没有急、亚急、慢型及潜在型病史，自无症状而缓慢发病的慢型，近年来此型发病最多见；

②慢型急性发作：慢型在病区又在多发季节出现急型表现者；

③慢型分级：按心脏功能分级，分为慢性Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级。

(3)亚急型：

①确切亚急型：发生于断奶后、学龄前儿童的克山病。发病较缓慢，多在症状出现1周左右发生充血性心力衰竭，或心源性休克(少数)，充血性心衰为其主要表现。可有颜面水肿、肝大和奔马律等。

②疑似亚急型：若有精神萎靡、食欲不振、咳嗽、气喘、腹痛呕吐、眼睑或下肢水肿，且有血压降低脉压差小、心律明显增快，全部心音或第一心音减弱等，要按疑似亚急型及时治疗，一旦出现心力衰竭表现即可确诊。

③亚急型转为慢型：亚急型克山病自发病日起3个月后未愈者，即改称为“转慢型”。

(4)潜在型：

心功能Ⅰ级(正常)，心功能处于代偿期，心界可正常或轻度扩大，心电图多为室性期前收缩或完全性右束支传导阻滞或ST-T改变。

一、发病原因

克山病的病因目前尚不清楚，有关的病因学说多达10余种，根据大量的现场调查和实验分析，多数学说已被淘汰，当前克山病病因研究集中在生物地球化学病因和生物病因两大方面。

1.生物地球化学病因

研究认为，病区特定的自然环境与克山病发病有关，环境中化学物质通过水土-食物链作用于人体，因此研究包括两个方面：一为中毒学说(包括钡、水中腐殖酸、亚硝酸盐等)，二为饮食中化学物质(硒、镁、钼)缺乏或失衡学说。据调查本病有明显的地区性，病区的土壤、水质和粮食中缺乏某些人体需要的微量元素如硒、钼、镁等或有关的营养物质，从而干扰了心肌代谢，引起心肌或损伤而罹病。中国科学院克山病防治组进行了病区和非病区内外环境中硒的测定，发现病区的水和粮食中硒含量明显降低，病区人群的血硒和头发硒含量亦低。并调查，从水土含硒量低的病区到相邻的水土含硒较高地区，发现其粮食中硒的含量升高，本病亦减少。

多年来研究发现缺硒可使一些动物发生心肌病变，并致细胞免疫及机体免疫功能下降，表现为抗体生成减少，对抗原反应降低，吞噬能力下降。适量的硒对缺硒造成的心肌损害有明显保护作用及抗氧化能力。且可改善机体抗感染的能力。硒又是谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-px)的一个组成成份，该酶的主要作用是还原脂质过氧化物，清除氧自由基从而保护了细胞膜的完整性，低硒可使GSH-px活性降低，造成心肌膜系统损伤。近年研究尚发现维生素E可保护此酶活力，提示除低硒外亚硝酸盐过多及维生素E缺乏可能参与了克山病发病环节。硒缺乏实验动物的心肌标本作电镜和细胞化学检查(细胞色素氧化酶、酸性磷酸酶和Ca2 ATP酶)，显示心肌膜呈不同程度损伤；心肌氧化磷酸化障碍，氧利用低，ATP合成减少。细胞器内ATP依存在钙的调节运转异常，导致细胞器和收缩成分一系列改变。

近年有研究报告，低镁(红细胞及血浆中镁含量显著降低)，亦可能是本病病因之一，并提出镁治疗本病及其心律失常之必要性。

2.生物病因

研究认为单纯低硒等因素不能完全解释克山病的流行规律，

有些特点却符合生物因子感染特征，如从克山病心肌组织中可分离到多株病毒，其中有柯萨奇B组病毒。血清学研究结果也表明约有1/3的急型和67.9%的亚急型克山病患者双份血清柯萨奇B组病毒中的抗体呈4倍增高。

用分离到的柯萨奇B组病毒接种低硒乳鼠导致的心肌病变，损伤程度和病变检出率也显著高于正常硒组。病毒对心肌的损伤除病毒的直接溶细胞作用外，并可诱发细胞毒性T细胞、B细胞、T辅助细胞增生旺盛，所以生物病因研究认为克山病的发病可能以低硒为基本因素，部分病例在有柯萨奇B组病毒感染时即可发病，而且由此引发的自身免疫反应又进一步加重了心肌损害。

总之，本病病因未完全明确，可能在低硒的基础上，各种综合因素参与相互作用而致病。

二、发病机制

1.发病机制

(1)生物地球化学病因：

该理论认为，克山病的病因存在于病区水土之中，通过食物链作用于人体，通过氨基酸、维生素和微量元素缺乏或失衡，引起心肌损害而致病。

①内外环境低硒：内外环境低硒与克山病的发生密切相关。大量研究表明，克山病均发生在低硒地带，病区粮食中硒含量明显低于非病区，头发和血液中硒含量明显低于非病区居民，显示病区内外环境中硒含量不足。通过黑龙江、陕西、四川等地逾10万人口服亚硒酸钠预防克山病的试验，发现补硒对预防急型和亚急型克山病的发病有显著效果。此外，克山病人和病区人群存在以低硒为中心的代谢改变，如病人及病区人群组织和血液中谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)含量明显低于非病区人群；血浆脂质过氧化物(MDA)、游离脂肪酸(FFA)等成分明显高于非病区；病人红细胞中自由基含量及血红蛋白氧化率显著高于非病人，病区儿童亦高于非病区儿童。但低硒不能完全解释克山病的所有流行特征，如并非所有低硒地区都有克山病发生；虽然病区普遍低硒，但发病仅占居民的一小部分；病区硒水平并不随克山病的年度和季节多发而相应改变；同一病区的病儿和非病儿，头发中硒和血液中硒没有明显的差异等。因此，目前认为，硒缺乏是克山病发病极其重要的地区性因素，但并非惟一因素。

②维生素E(VE)缺乏：近年来发现，VE各组分中抗氧化作用最强的α-生育酚(α-toco)在病区粮中的含量普遍低于非病区，同时还证实病区人群(包括克山病患者和健康人)血浆中α-toco和VE的总量均显著低于非病区健康人，病人红细胞膜中的α-toco和VE的总量亦明显低于非病区正常人，表明克山病病人普遍处于低VE状态。病区粮中多不饱和脂肪酸(PUFAs)水平普遍高于非病区，α-toco(mg)与PUFAs(g)的比值普遍低于非病区，而生物体内的PUFAs有赖于VE的保护，提示病区人群可能存在α-toco的相对不足，从而进一步降低机体的抗氧化能力。

③蛋白质和氨基酸：病区居民动物性和植物性蛋白质的摄入量明显低于非病区;病区粮食中必需氨基酸含量低于非病区。病区人群血浆中含硫氨基酸(S-AA)如蛋氨酸缺乏，使得从膳食中摄入的硒蛋氨酸替代蛋氨酸参与蛋白质合成，导致硒不能发挥其应有的生理功能。S-AA还是谷胱甘肽的前体，其摄入不足将导致谷胱甘肽合成减少，后者不仅是GPX反应的特异底物，而且本身就是一种自由基清除剂。由此可见，低硒、S-AA摄入不足和低VE均可导致机体抗氧化能力下降。

④膳食高锰：既往研究表明，多数低硒地区，内外环境存在相对高锰现象。实验表明，当蛋白质供应不足时，外源性锰可在体内蓄积，导致硒排出加剧，组织硒含量下降，影响细胞尤其是红细胞和心肌的抗氧化能力。而贫硒与富锰相组合，并相互影响，可进一步降低心肌的抗氧化能力，加重心肌损害。

⑤膳食低钙：病区居民膳食单一，钙摄入不足特别明显。动物实验发现，低钙可加重低硒导致的心肌坏死，因此膳食低钙亦可能在克山病复合致病因素中具有重要作用。这可以解释为何克山病多发生于需钙量大的生育期妇女和生长期儿童。

(2)生物病因：

①肠道病毒：从克山病患者血液和死者心肌组织及其他脏器中可分离出多种病毒，如柯萨奇病毒A9、B1、B2、B3、B4等型，埃可病毒第12型，腺病毒第7型等。血清学调查发现，克山病患者肠道病毒中和抗体阳性率远高于非病区对照组，仅柯萨奇B组病毒中和抗体的阳性率就高达68.6%～90%，并发现约1/3的亚急型、急型病人抗体效价呈4倍增长，患儿血清中柯萨奇病毒IgM阳性率高达69.4%，表明大部分克山病患者有新近发生的肠道病毒感染。国内用原位核酸杂交和套式聚合酶链反应等技术，发现各型克山病心肌标本中均有肠道病毒RNA存在，阳性率分别为85.7%和90%。这些研究结果提示，要重视肠道病毒，特别是柯萨奇B组病毒感染在克山病发病中的作用。

国外动物实验研究表明，在缺硒和低VE情况下，小鼠更易感染柯萨奇病毒。在柯萨奇病毒感染、低VE条件下的心肌，可见其病变更严重;通常不引起心肌炎的良性毒株CVB3/0也在低VE的小鼠中引起心肌病变;同时从其心肌中分离得到的病毒，经细胞传代接种至已补充VE的小鼠时，亦能引起明显的心肌损伤，表明在低VE条件下良性CVB3/0可能发生了表型转变。缺硒亦有类似情况，如将从缺硒鼠心肌分离所得的CVB3与良性CVB3/0进行核苷酸序列对比分析，发现有6处(第234，788，2271，2438，3324，7334位)核苷酸发生了点突变，而这些突变与已知的致心肌炎病株CVB3/20、CVB3/M1的核苷酸序列相一致。此外，硒蛋白如GPX，不仅高等生物细胞可合成，CVB3也可编码。而GPX的部分氨基酸序列与CVB3同源，与衣壳蛋白VP3可形成融合蛋白。前述缺硒或硒蛋白酶基因敲除后CVB3/0的突变位点就有一个位于该区域。因此，有人推测，突变株致病可能也与此GPX融合蛋白的功能失活有关。

②串珠镰刀菌素：有人从病区粮中提取出串珠镰刀菌素，并推测粮食污染串珠镰刀菌素为克山病病因。但是，串珠镰刀菌在克山病病区和非病区均有分布，且都不是优势菌；该菌在不同粮食种类之间污染的差别大于病区与非病区同种粮食间的差别；其污染分布与克山病的地区性分布亦不相吻合；串珠镰刀菌素的毒性与染毒对象的硒营养状态无关；补硒或补充VE对串珠镰刀菌素的毒性没有抑制或减轻作用，与硒预防克山病的实践不符;在串珠镰刀菌素所致的心肌损害中未见类似克山病的心肌酶学和病理改变。所以，目前认为串珠镰刀菌素在克山病病因中的作用有待进一步探讨。

总之，目前认为，克山病是一种由复合致病因素引起的地方性心肌病，其基本病因是由于生物地球化学因素与膳食营养因素叠加，造成低硒以及与之密切相关的VE(&alpha；-生育酚)摄入不足等。低硒、低VE普遍作用于病区人群，通常只引起心肌代谢障碍或潜在的亚临床损害，要造成心肌急剧坏死和临床发病，还得有一些诱发因素(条件因素)参与作用。这些因素并不存在明显的地区性差异，但能对克山病的临床发病、年度多发、季节多发发挥重要影响，如柯萨奇病毒感染是一种重要的条件致病因素。

2.病理

大量尸检证实，我国东北、华北、西北及西南各病区的各型克山病的病变特征基本一致，是以心肌细胞线粒体损害为主的代谢性心肌病变。肉眼观心脏呈肌原性扩张，心室向两侧普遍扩张，严重者呈球形，心室壁常不增厚。切面见心肌实质有互相交织的变性、坏死及纤维化病灶。心内膜有斑片状增厚，20%的病人有附壁血栓及肺、脑、肾、脾、肠系膜和末梢血管栓塞。心脏瓣膜及冠状动脉基本正常。光镜下，可见心肌细胞弥漫性变性和灶状坏死，以左心室及室间隔多见，且程度较重，而右心室较轻；心室比心房重；心室内、中层比外层重;急型克山病心内膜下心肌坏死可达95%，但儿童心室中、外层病变比心内膜重。心肌病灶与冠状动脉的逐级分支密切相关，在儿童亚急型者更明显。心肌细胞呈颗粒样变性，其内可有大小不等的空泡变性，或可呈排列整齐的脂肪变性所致的心肌坏死。同一病变中，凝固性及溶解性坏死可混合存在，其中急型重症以凝固性坏死为主，而亚急型则以溶解性坏死为主，常伴有不同程度的继发性炎症反应。病变可侵犯传导系统，以双侧束支尤其是右束支病变更严重。

电镜主要可见线粒体肿胀、增生，线粒体嵴破坏、心肌细胞外膜系统损害和毛细血管内皮损伤。结合组织化学分析，可见此种病理变化与心肌细胞的氧化、还原代谢系统障碍有关。因此有人认为本病是一种以心肌细胞线粒体损害为主要特征的原发性代谢性心肌病(心肌线粒体病)。应用心内膜心肌活检术，对潜在型和慢型克山病心肌行电镜观察发现，心肌细胞的膜系统有明显改变，内质网、T管、闰盘扩张，线粒体增生、异型，肌原纤维异常分支以及微小的肌溶解和间质纤维化等。

应用分子生物学技术，在心肌病灶周围或散在分布有凋亡之心肌细胞，提示心肌细胞凋亡也参与了心肌损害的发生与发展。

除心肌外，其他脏器如骨骼肌、肺脏、胰腺、甲状腺等多为淤血性改变。

常见并发症：心律失常 心源性休克 心力衰竭

本病容易并发的疾病有以下几种：

1.心律失常

(1)急性心功能不全出现心源性休克并发室性异位心律(早搏、心动过速、纤颤)或Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ度房室传导阻滞者，多于大剂量VC静注或扩容及亚冬眠疗法后，随休克的缓解而于数小时内消失，一般须使用抗心律失常药。

(2)慢性心功能不全并发的室性心律失常，多于强心剂用达有效量，而心功能不全好转时室性心律失常或减轻、或消失。

(3)急性或慢性心功能不全经上述治疗与观察后无效后，可加用抗心律失常药，但应注意后者的负性肌力作用、致心律失常作用及其与强心剂、利尿剂间的相互作用，以免抑制心肌，加重心功能不全或导致洋地黄中毒，甚至引起心脏骤停。

(4)药物治疗无效的永久性完全房室传导阻滞，可安置人工心脏起搏器;对持续性室性心动过速或心室纤颤的患者，可行电复律。

2.血栓、栓塞

按血栓、栓塞治疗常规处理。

3.感染

肺部感染常可诱发或加重心功能不全，应选用相应的抗生素治疗或预防。小儿肠道蛔虫症应于心力衰竭控制后作驱蛔虫治疗。

4.水、电解质紊乱

(1) 利尿剂宜间断应用，避免发生水、电解质紊乱与酸碱平衡失调。

(2)对较长期应用利尿剂的患者，不宜严格限制钠盐的摄入。

(3)有条件时应监测血容量，血清钠、钾、氯、钙、镁等离子的变化，及时调整水、盐代谢失调，注意纠正酸碱失衡。

(4)为防止低钾血症，可将潴钾利尿剂与排钾利尿剂交替或联合应用，并应重视镁盐的补充。

5.心源性休克

约占急性重症克山病的75%。病人常以恶心、剧烈呕吐、头晕、胸闷、心悸、呼吸困难为主要症状，重症者在几小时内死亡。病人如能得到及时的抢救，90%的病人可在24～36h内恢复。

6.充血性心衰

由于心肌有弥漫性严重变性、坏死和瘢痕灶形成，所以克山病病人可出现不同程度的充血性心力衰竭。