糖尿病合并低血糖

早期症状：为出汗、心悸、饥饿、焦虑、紧张、面色苍白、肢体震颤和血压轻度升高等。

晚期症状：视物模糊、复视、听力减退、嗜睡、意识模糊、行为怪异、运动失调、语言含糊、头痛和木僵等。

相关症状：焦虑、糖尿、嗜睡、运动失调、复视。

一、症状

低血糖的临床表现受血糖下降的程度(血糖下降越低，症状越重)、低血糖发生的速度(速度越快，交感神经症状越明显，速度越慢，则脑功能障碍的症状越明显)、发作的频率(低血糖反复发作，患者对低血糖反应的能力降低)、患者的年龄(年龄越大，对低血糖的交感神经反应越差)、有无合并自主神经病变(尤其是合并糖尿病心血管自主神经病变者，其交感神经兴奋的表现可不明显)和有无联合应用某些药物(如β受体阻滞剂)等多种因素的影响。

1.交感神经兴奋的症状和体征

因低血糖时机体释放大量儿茶酚胺，临床上可表现为出汗、心悸(心率加快)、饥饿、焦虑、紧张、面色苍白、肢体震颤和血压轻度升高等。血糖下降速度越快[血糖下降速度>1mg/(dl·min)或>0.06mmol/(L·min)]，则交感神经兴奋的症状越明显。临床上常可见一些糖尿病患者虽表现为明显的低血糖时交感神经兴奋的症状，而血糖测定并不低，可能与其血糖下降速度过快有关。本组症状对低血糖缺乏特异性。

2.神经性低血糖症状

系因中枢神经，尤其是脑细胞，缺乏葡萄糖能量供应而出现的功能紊乱的症状。最初为心智和精神活动轻度受损，表现为注意力不集中，反应迟钝和思维混乱。继之以中枢神经功能抑制为主的一系列神经精神症状，受累部位从大脑皮质开始，临床可表现为视物模糊、复视、听力减退、嗜睡、意识模糊、行为怪异、运动失调、语言含糊、头痛和木僵等，一些患者可表现为抽搐或癫痫样发作或肢体偏瘫等不典型表现，最后严重时可出现昏迷和呼吸循环衰竭等。血糖越低和血糖下降速度越慢，脑功能障碍的表现越明显，如果未能察觉低血糖时交感神经兴奋的警告症状或在神经性低血糖之前没有交感神经兴奋的症状，称之为未察觉的低血糖(hypoglycemia unawareness)。

二、诊断

低血糖的确立可依据Whipple三联征：①低血糖症状：是提示低血糖的重要线索，但缺乏特征性且存在个体的差异。②发作时静脉血浆血糖浓度低于2.8mmol/L，这是人为确立的界限，事实上个体发生低血糖反应时的血糖值并不完全相同。绝大多数健康人在血糖低于2.5mmoL/L(45mg/dl)时发生神经低血糖，而有些妇女和儿童在血糖低于2.5mmol/L时并无任何症状，相反，合并广泛动脉硬化的老年人可能在血糖降至3.33mmol/L(60mg/dl)时即发生神经低血糖。因此，有学者建议低血糖的诊断标准应是血糖低于2.5～3.3mmol/L(45～60mg/dl)这样一个范围。指测血糖简便快速对低血糖的治疗有价值，但低血糖的诊断应在开始治疗之前抽取静脉血，测定血浆葡萄糖浓度。③供糖后低血糖症状迅速缓解。如临床高度怀疑低血糖，在无条件及时测血糖的情况下，先抽取血标本可按低血糖处理，如给糖或进食后，症状很快缓解，也支持低血糖的诊断。

1.低血糖的诊断应注意以下3种情况

①低血糖反应：有临床症状，血糖多数情况下低于2.8mmol/L，但也可不低；②低血糖：血糖低，多有症状，也可无症状；③低血糖症：既有血糖低，又有临床症状。

2.低血糖的鉴别诊断

以交感神经兴奋症状为主者，易于识别；以脑功能障碍为主者易误诊为神经症、精神病、癫痫或脑血管意外等，应仔细询问病史和体格检查，及时进行血糖测定及相关的辅助检查，有助于鉴别。

主要病因：胰岛素剂量过大，运动，不适当的食物摄取，口服降血糖药物，乙醇，水杨酸盐，β受体阻滞剂等

一、发病原因

1.低血糖的常见原因和分类

临床上导致低血糖的原因很多，其分类方法亦较多，如按病因可分为器质性低血糖和功能性低血糖;根据发病机制可分为血糖利用过多和血糖生成不足。临床上通常采用的低血糖分类方法是结合低血糖的发病机制和低血糖发作的临床特点，比较实用且有利于寻找病因。

2.糖尿病低血糖的常见原因和诱因

糖尿病是一种以高血糖为特征的综合征，但在其长期的治疗过程中，尤其是在运用胰岛素和胰岛素促泌剂类药物治疗过程中，低血糖是其比较常见的不良反应，亦是糖尿病患者常见的急症之一。

(1)胰岛素：

在胰岛素治疗的糖尿病患者中，与胰岛素应用有关的低血糖主要见于：

①胰岛素剂量过大：这常见于糖尿病治疗的初期和糖尿病的强化治疗期间，偶可见患者或医务人员的计算错误，如100u/ml人胰岛素误为40u/ml的动物或人胰岛素而致胰岛素剂量的抽取过量;一些患者因视力障碍偶也可导致剂量抽取错误；②运动：在非糖尿病个体，运动可明显增加肌肉组织葡萄糖的摄取(可较基础值升高20～30倍)，但其葡萄糖利用的增加可通过肝脏和肾脏等葡萄糖的产生增加来代偿，同时伴有B细胞胰岛素分泌的抑制(多继发于运动所致的儿茶酚胺分泌增加)，故一般不至于发生低血糖，但这种情况在胰岛素治疗的糖尿病患者不存在，如运动量过大未及时调整胰岛素常可因此导致运动后低血糖，尤其当胰岛素注射在运动有关的肌肉附近部位时，还可明显促进胰岛素吸收，因此，准备运动前胰岛素的注射部位以腹部为较好。③不适当的食物摄取：注射胰岛素后患者未按时进食或进食减少是胰岛素治疗的糖尿病患者发生低血糖的最常见的原因之一，这可发生在患者外出就餐或在外旅行时，此时患者可随身自带一些干粮以防止低血糖;生病时食欲不佳应适当减少胰岛素剂量，如不能进食应静脉给予补液、葡萄糖和胰岛素。④其他：A.注射部位局部环境变化：注射胰岛素后进行热水浴可促进胰岛素吸收，注射胰岛素过深进入肌肉组织，胰岛素吸收加速；B.合并肾功能不全：肾功能恶化时，胰岛素的灭活和清除减少，肾糖原异生减低，同时可能伴食物摄取的减少，应及时减少胰岛素剂量；C.糖尿病胃瘫痪：由于糖尿病自主神经病变，胃排空延迟，常使胰岛素治疗的患者反复发生餐后低血糖；D.应激：机体各种应激状态下如感染、手术、创伤等或精神应激常导致胰岛素的需要量增加以控制高血糖，一旦应激状态缓解或消除，胰岛素剂量应及时恢复至应激前的剂量，否则易致低血糖；E.并发低皮质醇血症：Ⅰ型糖尿病患者偶可合并原发性肾上腺皮质功能不全或并发腺垂体功能减退而导致血皮质醇水平降低，患者对胰岛素的敏感性增加且易发生低血糖，胰岛素的需要量应减少。

(2)口服降血糖药物：

所有促进胰岛素分泌的口服降血糖药物(包括磺酰脲类和非磺酰脲类胰岛素促分泌剂)均可导致低血糖，其中以格列本脲和氯磺丙脲(半衰期最长可达35h，国内已停用)导致低血糖的危险性最大和最严重，持续时间亦最长，应用时尤其要注意，应从小剂量开始，特别是在老年患者中。相对而言，D860、美吡哒、格列喹酮、格列美脲(如亚莫利)和一些非磺酰脲类胰岛素促分泌剂如瑞格列奈和纳格列奈等低血糖的发生率较低且较轻。临床单独应用双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮衍生物(胰岛素增敏剂)和纯中药制剂，一般不至于导致临床意义上的低血糖，但如与胰岛素或磺酰脲类药物联合应用，则可能增加低血糖发生的机会。某些中成药(如消渴丸)可能混合应用磺酰脲类药物，应用时亦应注意避免低血糖的发生。

(3)联合应用某些药物：

许多其他药物与胰岛素或磺酰脲类药物治疗的糖尿病患者联合应用可能增强胰岛素或磺酰脲类药物的降血糖作用而诱发低血糖。常见的药物包括：

①乙醇：乙醇可抑制肝脏的糖原异生作用，空腹时血糖的维持主要依赖肝糖原异生的作用;另外，饮酒可掩盖低血糖的警觉症状，因此，糖尿病患者尽可能避免饮酒，尤其应避免在空腹情况下饮酒。

②水杨酸盐：水杨酸类药物具有一定的降血糖作用，曾一度被用作降血糖的药物，但因其获得降血糖作用时的剂量大(如阿司匹林4～6g/d)及与大剂量相关的不良反应而被停止用作降血糖药物。该类药物的降血糖的机制不十分明确，可能与其大剂量刺激胰岛素分泌和抑制肾脏排泄有关;另外，它们可置换与蛋白结合的磺酰脲类药物，使磺酰脲类药物治疗的糖尿病患者低血糖发生的机会增加。如糖尿病患者需同时应用水杨酸类药物如阿司匹林等进行解热止痛，应从小剂量开始，并注意监测血糖。

③β受体阻滞剂：应用β受体阻滞剂，尤其是非选择性β受体阻滞剂治疗的糖尿病患者，低血糖发作的机会可能增加，在某些患者可导致严重低血糖。β受体阻滞剂导致低血糖的机制主要可能由于其抑制交感神经的刺激或肾上腺素的输出，从而抑制肝糖的输出所致。由于β受体阻滞剂阻断了低血糖时肾上腺素的反调节作用，常使低血糖的恢复延迟。另一个比较重要的问题是由于β受体阻滞剂抑制了低血糖时肾上腺素能介导的心动过速和心悸等重要的体征和症状，从而降低了患者对低血糖的警觉，因此，对应用β受体阻滞剂治疗的糖尿病患者应给予适当的注意。来自UKPDS和JNC-Ⅵ的报告认为，虽然β受体阻滞剂有一些诸如降低外周血管血流、延长低血糖恢复时间和掩盖低血糖症状等不良反应，但糖尿病患者应用β受体阻滞剂可获得与非糖尿病患者相似或更大的降低心血管事件的结果。

④其他：有些药物如血管紧张素转换酶抑制剂、单胺氧化酶抑制剂、苯妥英钠、三环类抗忧郁药物、磺胺类药物和四环素等与降血糖药物联合应用也可能导致糖尿病患者低血糖发生的机会增加。

(4)故意过量应用胰岛素或磺酰脲类药物：

少见的情况是一些糖尿病患者(尤其是某些存在一些精神障碍的患者或为了引起周围人对其的关注或其他某种原因)可能过量应用胰岛素或磺酰脲类药物而导致人为的低血糖。如果是由于外源性胰岛素所致，患者常表现为高胰岛素血症，而血浆C肽的免疫活性受到显著的抑制。

(5)2型糖尿病：

2型糖尿病患者早期因B细胞对葡萄糖刺激的感知缺陷，早期胰岛素释放障碍，导致餐后早期高血糖，胰岛素释放的高峰时间延迟且胰岛素的释放反应加剧，而常在餐后3～5h出现反应性低血糖，又称迟发性餐后低血糖。

二、发病机制

1.激素对低血糖的反应

激素对血糖的浓度和糖代谢起着重要的调节作用。胰岛素是体内惟一的降血糖激素，而升糖激素种类较多，作用机制及其升糖作用的效果各不相同，对低血糖时的反应强度和次序也有差异。升糖激素主要有胰升糖素、肾上腺素、去甲肾上腺素、生长激素和糖皮质激素等。低血糖时上述几种升糖激素释放增加，血糖浓度迅速增加，发挥对低血糖的对抗作用。

(1)儿茶酚胺：

低血糖时交感神经兴奋，儿茶酚胺释放增加，促进肌肉组织糖原动员和分解;增加脂肪组织甘油三酯的分解，血浆游离脂肪酸浓度增加，增加肝脏和肾脏的糖原异生;直接刺激肝糖原的分解和肾上腺皮质的糖原异生。另外，低血糖时交感神经兴奋的心血管和其他方面的表现是警告低血糖的重要表现。如糖尿病患者合并心血管自主神经病变和同时应用β受体阻滞剂则交感神经的反应减弱。

(2)胰升糖素：

低血糖和低血糖时的血浆儿茶酚胺浓度升高均可刺激胰岛A细胞释放胰升糖素，血胰升糖素浓度的升高可促进肝糖原的分解和肝糖的输出，并增强肝脏糖异生酶的活性。胰升糖素是影响急性低血糖时血糖恢复的一种关键激素，如低血糖发生速度较慢，则胰升糖素的作用降低。糖尿病患者在低血糖时，存在胰升糖素分泌反应的缺陷。

(3)糖皮质激素：

中枢神经组织低血糖时，垂体ACTH释放增加，进一步导致血浆糖皮质激素水平浓度的增加，它对促进脂肪组织分解起“允许”作用，促进蛋白质分解代谢，增强肝脏和肾脏将氨基酸转化为葡萄糖。

(4)生长激素：

低血糖时，垂体生长激素的释放也是增加的，其拮抗低血糖的作用相对较弱。但生长激素可拮抗胰岛素对葡萄糖的利用，促进脂肪分解，为肝脏和肾上腺皮质提供糖异生的底物。

(5)胰岛素：

低血糖时因葡萄糖对B细胞的刺激减轻和循环儿茶酚胺浓度的增高，B细胞分泌的内源性胰岛素明显减少，这对低血糖的恢复有益，因低胰岛素血症时：糖原和脂肪分解增加;肝脏的糖异生和生酮作用增强;肾上腺皮质糖异生的酶活性增强;同时它降低了组织对葡萄糖的利用。但低胰岛素血症在胰岛素和磺酰脲类药物所致的低血糖时不存在。

(6)胆碱能神经递质：

低血糖时副交感神经末梢释放乙酰胆碱，迷走神经的作用与低血糖时的饥饿感有关。另外，支配汗腺的交感神经的节后纤维在低血糖时也释放乙酰胆碱(与所有其他交感神经的节后纤维相反)，这与低血糖时的多汗有关。

(7)激素对低血糖反应的阈值：

正常人，血糖水平在3.6～3.9mmol/L(65～70mg/dl)时，升糖激素的反应被激活，而低血糖症状常在血糖低至2.8～3.0mmol/L(50～55mg/dl)才出现，正常人血糖很少低至2.8mmoL/L以下，但有时在长期禁食状态下，一些正常妇女血糖可低至1.7mmol/L(30mg/dl)而无症状，这可能是由于酮体的产生增加而满足了神经系统的能量需求。

2.中枢神经性低血糖

大脑是机体消耗葡萄糖的主要器官之一，其代谢葡萄糖的速度约为1.0mg/(kg·min)，相当于一个正常成人24h消耗100g葡萄糖，而中枢神经组织本身能量储备非常有限(2.5～3.0µmol/g脑组织)，其所需能量几乎完全依赖血糖的提供，在长期饥饿和静脉输注酮体的情况下，大脑也可以利用酮体进行能量代谢，但在急性低血糖的情况下，酮体无法代偿葡萄糖的缺乏，而发生神经低血糖(neuroglycopenia)。中枢神经系统损害的次序与脑部发育进化程度有关，细胞发育越进化，对低血糖越敏感，一般首先从大脑皮质开始，随后皮质下中枢和脑干相继受累，最后累积延髓而致呼吸循环功能改变，如低血糖持续不能纠正或延误诊断历时较久(一般认为超过6h)，脑细胞可发生不可逆转的形态学改变如充血、多发性点状出血、脑水肿、缺血性点状坏死和脑软化等，此时即使血糖纠正，也常留下脑功能障碍的后遗症。

常见并发症：低血糖、老年人低血糖症。

在临床上比较常见，因糖尿病是一种复杂病，可以和若干个疾病并存，在药物治疗前或治疗中，当病情恶化时，既要想到高血糖，又要想到由于某种并存病的发展或治疗不当所致的低血糖。

1.糖尿病基本稳定或一般治疗中：如确系反复出现低血糖，可考虑同时患有垂体、甲状腺、肾上腺等功能低下或肝肾功能障碍;或与伴有胰岛素增强的某些肿瘤存在。

2.重型糖尿病酸中毒：当用胰岛素治疗后，血糖反而升高，则提示低血糖后出现反应性高血糖(Somogyi效应)或酸中毒。治疗好转后，呼吸平衡，血压回升等病情稳定者，出现皮肤多汗、躁动、心率快，应考虑低血糖的可能。