哮喘

早期症状：打喷嚏、流涕、咳嗽、胸闷等，如不及时处理，可因支气管阻塞加重而出现哮喘。

晚期症状：干咳或咯大量白色泡沫痰，甚至出现紫绀等。

相关症状：鼻煽、喉鸣声、干咳、呼吸困难、喘息、咳嗽、咳痰、小支气管平滑肌挛缩、胸闷。

一、症状分型

1、典型的支气管哮喘

发作前有先兆症状如打喷嚏、流涕、咳嗽、胸闷等，如不及时处理，可因支气管阻塞加重而出现哮喘，严重者可被迫采取坐位或呈端坐呼吸，干咳或咯大量白色泡沫痰，甚至出现紫绀等。但一般可自行或用自行或用平喘药物等治疗后缓解。某些患者在缓解数小时后可再次发作，甚至导致哮喘持续状态。

2、非典型表现的哮喘

咳嗽变异型哮喘，也称过敏性哮喘。患者在无明显诱因咳嗽2个月以上，夜间及凌晨常发作，运动、冷空气等诱发加重，气道反应性测定存在有高反应性，抗生素或镇咳、祛痰药治疗无效，使用支气管解痉剂或皮质激素有效，但需排除引起咳嗽的其他疾病。

哮喘的发作常有一定的诱发因素，不少患者发作有明显的生物规律，每天凌晨2～6时发作或加重，一般好发于春夏交接时或冬天，部分女性（约20%）在月经前或期间哮喘发作或加重。要注意非典型哮喘病人。有的病人常以发作性咳嗽作为惟一的症状，临床上常易误诊为支气管炎；有的青少年病人则以运动时出现胸闷，气紧为惟一的临床表现。

二、诊断标准

1、反复发作喘息，呼吸困难，胸闷或咳嗽、多与接触变应原、病毒感染、运动或某些刺激物有关。2、发作时双肺可闻及散在或弥漫性、以呼气期为主的哮鸣音。3、上述症状可经治疗缓解或自行缓解。4、排除可引起喘息或呼吸困难的其它疾病。5、对症状不典型者(如无明显喘息或体征)，应最少具备以下一项试验阳性：①若基础FEV1(或PEF)<80%正常值，吸入β2激动剂后FEV1(或PEF)增加15%以上。②PEF变异率(用呼气峰流速仪测定，清晨及入夜各测一次)≥20%。③支气管激发试验(或运动激发试验)阳性。

一、发病原因

1.遗传因素 哮喘是一种具有复杂性状的，具多基因遗传倾向的疾病。其特征为：①外显不全，②遗传异质化，③多基因遗传，④协同作用。这些就导致在一个群体中发现的遗传连锁有关，而在另一个不同的群体中则不能发现。哮喘遗传学协作研究组 (CSGA)研究了3个种族共140个家系，采用360个常染色体上短小串联重复多态性遗传标记进行全基因组扫描。将哮喘候选基因粗略定位于5p15;5q23-31;6p21-23;11q13; 12q14-24.2;13q21.3;14q11.2-13;17p11.1q11.2;19q13.4;21q21和2q33。这些遗传学所鉴定的染色体区域可能含有的哮喘遗传易感基因大致分3类：①决定变态反应性疾病易感的HLA-Ⅱ类分子基因遗传多态性(如6p21-23);②T细胞受体(TcR)高度多样性与特异性IgE(如14q11.2);③决定IgE调节及哮喘特征性气道炎症发生发展的细胞因子基因及药物相关基因。(如11q13，5q31-33)5q31-33区域内含有包括细胞因子簇(IL-3，IL-4， IL-9，IL-13，GM-CSF)、β2肾上腺素能受体、淋巴细胞糖皮质激素受体(GRL)、白三烯C4合成酶(LTC4S)等多个与哮喘发病相关的候选基因。这些基因对IgE调节以及对哮喘的炎症发生发展很重要，因此5q31-33又被称为“细胞因子基因簇”。

上述染色体区域的鉴定无一显示有与一个以上种族人群存在连锁的证据，表明特异性哮喘易感基因只有相对重要性，同时也表明环境因素或调节基因在疾病表达方面，对于不同的种族可能存在差异。同时提示哮喘和特应症具有不同的分子遗传基础。这些遗传学染色体区域很大，平均含>20Mb的DNA和数千个基因。且目前由于标本量的限制，许多结果不能被重复。可见，寻找并鉴定哮喘相关基因还有大量的工作要做。

2.变应原 哮喘最重要的激发因素可能是吸入变应原。

(1)室内变应原：屋螨是最常见的，危害最大的室内变应原，是哮喘在世界范围内的重要发病因素。常见的有4种：屋尘螨，粉尘螨，宇尘螨和多毛螨。90%以上螨类存在屋尘中，屋尘螨是持续潮湿气候最主要的螨虫。主要抗原为DerpI和DerpⅡ，主要成分为半胱氨酸蛋白酶或酪氨酸蛋白酶。家中饲养宠物如猫、狗、鸟释放变应原在它们的皮毛、唾液、尿液与粪便等分泌物里。猫是这些动物中最重要的致敏者，其主要变应原成分feldl，存在猫的皮毛及皮脂分泌物中，是引起哮喘急性发作的主要危险因子。蟑螂为亚洲国家常见的室内变应原;与哮喘有关的常见为蟑螂美洲大蠊、德国小蠊、东方小蠊和黑胸大蠊，其中以黑胸大蠊在我国最为常见。真菌亦是存在于室内空气中的变应原之一，特别是在阴暗、潮湿以及通风不良的地方，常见为青霉、曲霉、交链孢霉、分支孢子菌和念珠菌等。其中链格孢霉(AlteRNAria)已被确认为致哮喘的危险因子。常见的室外变应原：花粉与草粉是最常见的引起哮喘发作的室外变应原。木本植物(树花粉)常引起春季哮喘，而禾本植物的草类和莠草类花粉常引起秋季哮喘。我国东部地区主要为豚草花粉;北部主要为蒿草类。

(2)职业性变应原：可引起职业性哮喘常见的变应原有谷物粉、面粉、木材、饲料、茶、咖啡豆、家蚕、鸽子、蘑菇、抗生素(青霉素、头孢霉素)异氰酸盐、邻苯二甲酸、松香、活性染料、过硫酸盐、乙二胺等。

(3)药物及食物添加剂：阿司匹林和一些非皮质激素类抗炎药是药物所致哮喘的主要变应原。水杨酸酯、防腐剂及染色剂等食物添加剂也可引起哮喘急性发作。蜂王浆口服液是我国及东南亚地区国家和地区广泛用来作为健康保健品的食物。目前已证实蜂王浆可引起一些病人哮喘急性发作，是由IgE介导的变态反应。

3.促发因素

(1)大气污染：空气污染(SO2、NO)可致支气管收缩、一过性气道反应性增高并能增强对变应原的反应。

(2)吸烟：香烟烟雾(包括被动吸烟)是户内促发因素的主要来源，是一种重要的哮喘促发因子，特别是对于那些父母抽烟的哮喘儿童，常因吸烟引起哮喘发作。

(3)呼吸道病毒感染：呼吸道病毒感染与哮喘发作有密切关系。婴儿支气管病毒感染作为哮喘发病的启动病因尤其受到关注。呼吸道感染常见病毒有呼吸道合胞病毒(RSV)、腺病毒、鼻病毒、流感病毒、副流感病毒、冠状病毒，以及某些肠道病毒。与成人哮喘有关的病毒以鼻病毒和流感病毒为主;呼吸道合胞病毒、副流感病毒、腺病毒和鼻病毒则与儿童哮喘发作关系密切。合胞病毒是出生后第一年的主要病原，在2岁以下的感染性哮喘中占44%，在大儿童哮喘中也有10%以上与其感染有关。有人报道：RSV感染后的近100%的哮喘或毛细支气管炎患者的上皮细胞有IgE附着。因急性RSV感染住院的儿童在10年后，有42%发生哮喘。

(4)围生期胎儿的环境：妊娠9周的胎儿胸腺已可产生T淋巴细胞，第19～20周，在胎儿各器官中已产生B淋巴细胞，由于在整个妊娠期胎盘主要产生辅助性Ⅱ型T细胞(Th2)细胞因子，因而在肺的微环境中，Th2的反应是占优势的，若母亲已有特异性体质，又在妊娠期接触大量的变应原(如牛奶中的乳球蛋白，鸡蛋中的卵蛋白或螨虫的Derp I等)或受到呼吸道病毒特别是合胞病毒的反复感染，即可能加重其Th2调控的变态反应，以至增加出生后变态反应和哮喘发病的可能性。

此外，在妊娠晚期体内摄入多价不饱和脂肪酸的数量，将影响前列腺素E的生成，对Th2细胞调控的变态反应可能有关。母亲在妊娠期间吸烟肯定会影响胎儿的肺功能及日后发生喘鸣的易感性。

(5)其他：剧烈运动、气候转变及多种非特异性刺激如：吸入冷空气、蒸馏水雾滴等。此外，精神因素亦可诱发哮喘。

二、发病机制

哮喘的发病机制较复杂。

某些环境因素作用遗传易感个体，通过T细胞调控的免疫介质释放机制(细胞因子，炎症介质)作用于气道产生炎症及气道高反应性;同时气道结构细胞特别是气道上皮细胞与上皮下基质及免疫细胞的相互作用以及气道神经调节的异常均加重了气道高反应性，也直接或间接加重了气道炎症，在环境因素的进一步作用下，使炎症加重，气道平滑肌收缩，而出现症状性哮喘。

1.免疫学机制 免疫系统在功能上可分为抗体介导和细胞介导的免疫过程，均参与炎症的发展。B淋巴细胞产生和分泌特异性抗体，而T淋巴细胞，除了控制B细胞的功能外，还可通过分泌细胞因子发挥炎症前效应。免疫反应一个关键步骤是T细胞被抗原激活，这一过程需经抗原提呈细胞如树突状细胞、巨噬细胞等的抗原传递作用实现。

(1)Th1/Th2机制：最近几年，对T辅助细胞功能的认识取得重大进展。研究认为：诸如哮喘一类变态反应是由Th2细胞驱导的，对无害抗原或变应原的一种高反应。CD4 T辅助细胞按其功能分为两群：Th1和Th2。Th1和Th2均分泌白介素-3(IL-3)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)以及肿瘤坏死因子(TNF)。Th1主要合成释放干扰素(IFN)、白介素-2(IL-2)，调节免疫抗感染的功能;Th2则主要生成IL-4、IL-5、IL-10及IL-13等，主要调控变态反应。IFN-r及IL-4分别为Th1和Th2特征性细胞因子。IL-4是Th2细胞选择性发育及扩增的必需细胞因子。B细胞合成分泌特异性IgE依赖于IL-4的存在。IL-4及IL-4受体α链的表达，是抗原激发导致嗜酸性粒细胞聚集、黏液过度分泌及气道高反应性等哮喘特征性气道炎症的基础。IL-13是与IL-4密切关联的细胞因子，亦能与IL-4受体α链结合，诱发哮喘急性发作。研究提示：抗原促发急性哮喘发作的细胞因子机制可能主要通过经IL-4受体α链介导的信号传导通路起效应的。

如上所述，作为调节免疫抗感染功能的Th1细胞与调控变态反应功能的Th2细胞在体内呈现一种相互约束，相互消长的平衡状态。

IFN-α，IL-12可促使活化的Th0细胞向Th1方向发育，而IL-4则促使其向Th2方向发育。在Th1占优势的疾病如多发性硬化症，I型糖尿病患者中，其哮喘发病率较低;动物实验表明，感染结核分枝杆菌后，由变应原激发的I型变态反应受到抑制，这是因为结核分枝杆菌可活化Th1功能。新生儿或出生2个月婴儿接种卡介苗，可使Th1细胞因子分泌活性增强，其可能机制是，在妊娠早期的胎儿其单个核细胞和巨噬细胞表面的CDl4是细菌脂多糖(内毒素)的高亲和力受体，它在启动非特异性的先天细菌感染免疫反应中是一个关键因子，而卡介苗中的主要活性成分之一为脂多糖。尽管胎儿处于Th2占优势的环境，但细菌非特异性的免疫刺激可激活CDl4，提高Th1功能。

在Th2细胞的调控下，可通过分泌的IL-4调控B淋巴细胞生成特异IgE，后者进一步结合到存在肥大细胞、嗜酸性粒细胞上的特异性受体，使之呈现致敏状态，一旦再暴露于同种抗原，抗原与细胞表面特异性IgE交联从而导致炎性介质释放的链式反应。组胺、白三烯类物质包括LTB4，LTC4，LTD4及LTE4等是早期及迟发相反应的主要炎性介质。这些介质可引起气道血管通透性增加，黏膜水肿，平滑肌痉挛及黏液分泌亢进。这种反应是即刻产生的，这就是“T细胞调控，IgE依赖”机制。最近研究表明，IgE还可介导抗原提呈，使Th0细胞向Th2方向发展。

Th2细胞还可通过释放的多种细胞因子(IL-4，IL-13，IL-3，IL-5等)直接引起各种炎症细胞的聚集及激活，以这种方式直接促发炎症反应——迟发型变态反应。嗜酸性粒细胞聚集活化分泌主碱基蛋白、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白以及嗜中性粒细胞分泌的蛋白水解酶均可进一步加重炎症过程(T细胞调控，非IgE依赖机制)。

(2)树突状细胞：树突状细胞是肺内主要的抗原递呈细胞。研究表明：这些树突状细胞启动了呼吸道Th2细胞的发育。由血循环中来的树突状细胞在气道黏膜内形成一个网络，摄取并处理吸入抗原，继而移行到局部淋巴结，把处理过的抗原传递给CD4 T细胞。呼吸道树突状细胞，或称之为DC2细胞，是在表型上未成熟的树突状细胞，这种细胞表达低水平的表面MHCⅡ类抗原，产生IL-10，但仅生成极小量IL-12;此种局部细胞因子内环境，使CD4 T细胞偏向Th2方向发育。相反，外周淋巴器官的树突状细胞，是成熟的树突状细胞，能表达高水平的MHCⅡ类抗原并产生IL-12，诱导Th1方向的分化。如果CD4 T细胞被抗原激活是在存在IL-12的环境下，细胞将向Th1群体分化;而在IL-4的环境下则向Th2方向发展。研究还发现：黏膜DC2细胞，能以一种非IL-4依赖方式，刺激Th2细胞分化。提示某些所谓内源性哮喘可能是通过此途径致病的。

(3)GATA-3和C-Maf：GATA-3是一种T细胞发育、Th2分化以及Th1/Th2平衡的关键调节因子。GATA-3属GATA转录因子家族，它能结合到WGATAR(W=A/T，R=A/G)DNA序列;IL-5启动子中存在这样一个GATA结合位点。在非Th2环境内，单一的GATA-3便足以激活IL-5启动子，诱导IL-5基因的转录。非活化态的CD4 T细胞表达低水平的GATA-3 mRNA，当细胞向Th2分化时，GATA-3表达显著上调;而当细胞朝向Th1方向发展时，GATA-3表达则显著被下调。发育中的Th1如过度表达GATA-3能导致IL-12受体β2亚单位表达受阻，并同时使IFN产生障碍。研究证实：GATA-3控制Th2活性通过诱导Th2细胞因子基因表达，并且诱导Th细胞偏向Th2功能分化，在哮喘患者气道中呈现显著的GATA-3表达增加，且此种表达增加是与IL-5表达及气道高反应性显著相关的。抑制GATA-3可导致局部及全身Th2反应迟钝，局部炎症反应(嗜酸性粒细胞聚集、黏液过度分泌)减轻，以及IgE生成显著减少。

转录因子C-Maf被定义为Th2特异因子;具有IL-4启动子的转录激活作用。C-Maf阴性小鼠，IL-4生成受阻，但IL-5、IL-13表达正常，因而仍能产生正常水平IgE。此外，另一些转录因子：NF-KB、NF-AT、c/EBPB和AP-1对于Th2基因表达亦是十分重要的。

2.炎症细胞黏附机制 由于细胞因子激活毛细血管(静脉端)内皮微结构，也包括气道上皮，导致黏附分子活性增加，包括有E-选择素家族中的内皮-白细胞黏附分子-1，球蛋白超级家族中的细胞间黏附分子-1(ICAM-1)、血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)等，促进了各种白细胞在毛细血管壁的聚集、附壁及迁徙，导致炎症细胞在气道内聚集。

3.气道上皮与基质相互作用的机制 在哮喘的气道，可见支气管上皮细胞高度异常;结构上的改变包括柱状上皮细胞从它们附着的基底部分离，功能上的改变包括前炎因子、生长因子以及系列炎性介质生成酶的表达增加。在损伤的上皮结构下方，有上皮下成纤维细胞的增生，以及由此引起间质胶原沉积增厚及上皮下基底膜密度的增强。哮喘气道上皮此种特征性病理改变，可能是与调节上皮损伤修复的主要生长因子——表皮生长因子(EGF)受体受损，继而由此介导了上皮非正常修复有关。表皮生长因子受体的表达异常可能引起生长因子群之间的平衡改变，如促进表皮生长的EGF生成减少而使转移生长因子(TGF)表达增高，后者可促进基质成纤维细胞与平滑肌细胞增殖。此外一些参与气道收缩及重塑的重要因子如内皮素-1，还具有促进炎症因子表达的效应，使上皮修复持续活跃并趋向一种非正常愈合的过程，在Th2细胞因子局部内环境的协同作用下，上皮间充质营养单位之间的交流发生改变，上皮下成纤维细胞被活化使过量基质沉积，不仅如此，活化的上皮细胞与上皮下成纤维细胞还可生成释放大量的炎性介质，导致气道重塑，并向全气道扩展。由此推测，保护气道黏膜，恢复正常上皮细胞表型，可能在未来哮喘治疗中占有重要地位。

4.气道的神经调节机制 哮喘病人的气道对外界刺激的反应阈降低，过去认为：副交感神经系统的兴奋性增高与气道高反应性有关。进一步研究证实，气道的神经调节除了经典的胆碱能和肾上腺能神经系统外，还存在着非胆碱能、非肾上腺能神经系统。这些神经末梢可释放一些神经肽类，其中P物质、神经激肽A、神经激肽B、降钙素基因相关肽等可引起支气管平滑肌收缩、黏液分泌过度、血管通透性增强;另一些介质包括血管活性肠肽(VIP)及氧化亚氮(NO)可使支气管平滑肌舒张。此中NO的作用日益受到重视，在正常情况下主要产生构建型NO(cNO)。在哮喘发病过程中，细胞因子刺激气道上皮细胞产生的诱导型NO(iNO)，则可使血管扩张，加重炎症过程。

5.病理 广泛的气道狭窄是产生哮喘临床症状最重要的基础。气道狭窄的机制包括：支气管平滑肌收缩，黏膜水肿，慢性黏液栓形成，气道重塑及肺实质弹性支持的丢失。

哮喘发病早期或急性发作时产生的气道狭窄，多为气道平滑肌收缩和黏膜水肿，此时很少发现器质性改变，气道狭窄有较大的可逆性;随着病情持续、黏膜水肿进一步发展，且由于炎性细胞特别是嗜酸性粒细胞聚集，黏液分泌亢进，可出现慢性黏液栓形成，此时临床症状持续且缓解不完全。若哮喘反复发作，即可进入气道不可逆阶段，主要表现为支气管平滑肌肥大，气道上皮细胞下的纤维化及气道重塑，及周围肺组织对气道的支持作用消失，此时即使用大剂量皮质激素，效果仍较差。

常见并发症：肺气肿、气胸、猝死、肺水肿、心律失常、消化道出血、脱水、纵隔气肿、肺不张、肺动脉高压、自发性气胸。

1、猝死

猝死是支气管哮喘最严重的并发症，因其常常无明显先兆症状，一旦突然发生，往往来不及抢救而死亡。哮喘猝死的重要原因可归纳为:(1)特异性超敏反应

由于气道处于高敏状态，特异性或非特异性刺激，尤其是进行气道反应性测定时，可引起严重的喉、气管水肿和广泛支气管痉挛，使气管阻塞窒息或诱发严重的心律失常甚至心跳骤停而死亡。(2)闭锁肺

可由于广泛痰栓堵塞支气管或异丙肾上腺素的副作用。后者系因该药代谢的中间产物3-甲氧异丙肾上腺素，不仅不能兴奋β受体，而且还能起β受体阻滞作用，引起支气管平滑肌痉挛而使通气阻滞。(3)致命的心律失常可由严重缺氧，水、电解质和酸碱失衡引起，也可由药物使用不当引起，如并发心力衰竭时应用洋地黄、支气管舒张时应用β受体兴奋剂、氨茶碱等。如果静注氨茶碱，血浓度>30mg/L时，可以诱发快速性心律失常。(4)支气管哮喘的暴发发作往往来不及用药而死亡，机制未明。(5)错误应用麻醉药或镇静药应用不当

麻醉药可引起呼吸抑制甚至骤停，有些镇静药对呼吸中枢也有明显的抑制作用，如巴比妥类、氯丙嗪类。一旦出现猝死，应立即建立人工气道，进行人工通气，同时或相继对心脏、大脑等重要脏器进行相应有效的处理。

2、下呼吸道和肺部感染

据统计，哮喘约有半数系因上呼吸道病毒感染而诱发。由此呼吸道的免疫功能受到干扰，容易继发下呼吸道和肺部感染。因此，应努力提高哮喘患者的免疫功能，保持气道通畅，清除气道内分泌物，保持病室清洁，预防感冒，以减少感染;一旦有感染先兆，应根据细菌和药敏选用适当抗生素治疗。

3、水电解质和酸碱失衡

由于哮喘发作，缺氧、摄食不足、脱水，心、肝尤其是呼吸和肾功能不全，常常并发水、电解质和酸碱失衡，些均是影响哮喘疗效和预后的重要因素。要努力维持水、电解质和酸碱平衡，每天甚至随时监测电解质和进行动脉血气分析，及时发现异常，及时处理。

4、气胸和纵隔气肿

由于哮喘发作时气体潴留于肺泡，使肺泡含气过度，肺内压明显增加，慢性哮喘已并发的肺气肿会导致肺大泡破裂，形成自发性气胸;应用机械通气时，气道和肺泡的峰压过高，也易引起肺泡破裂而形成气压伤，引起气胸甚至伴有纵隔气肿。

5、呼吸衰竭

严重哮喘发作通气不足、感染、治疗和用药不当、并发气胸、肺不张和肺水肿等，均是哮喘并发呼吸衰竭的常见诱因。一旦出现呼吸衰竭，由于严重缺氧、二氧化碳潴留和酸中毒，哮喘治疗加困难。要消除和减少诱因，预防发生;发生后要按呼吸衰竭抢救。

6、多脏器功能不全和多脏器衰竭

由于严重缺氧、严重感染、酸碱失衡、消化道出血及药物的毒副作用，重症哮喘常并发多脏器功能不全甚至功能衰竭。要预防和纠正上述诱因，积极改善各重要脏器的功能。

7、远期并发症

(1)发育不良和胸廓畸形

儿童哮喘，常常引起发育不良和胸廓畸形，究其因素是多方面的，如营养不足、低氧血症、内分泌紊乱等，有报告长期全身使用皮质激素的患儿，有 30%发育不良。(2)慢阻肺、肺动脉高压和慢性肺心病其发病与哮喘引起的长期或反复气道阻塞、感染、缺氧、高碳酸血症、酸中毒及血液粘稠度增高等有关。(3)肺性高血压肺性高血压是机体长期缺氧的一种反应，其发生率在我国普通人群中约占3～9％。肺性高血压的适宜治疗药物主要为硝苯吡啶、卡托普利、地巴唑等，不宜用利尿剂、利血平、降压灵和皮质激素，禁用心得安等β受体阻滞剂。(4)肺结核长期使用皮质激素导致机体免疫功能减退，可诱发肺结核，出现结核症状。可疑肺结核 的哮喘患者不能滥用全身皮质激素，目前主张应用局部活性大，渗透力强的脂溶性糖皮质激素如二丙倍米松、丙酸福替卡松等，其剂量小，解痉效果好，副作用小。 若合并肺结核，应在用激素的同时加强抗痨治疗，多采用6～8个月的短程疗法。