先天性肾上腺皮质增生症

典型症状：21-羟化酶缺乏和3羟脱氢酶缺乏有男性化和失盐表现。出现低血钠、高血钾、循环衰竭、失盐危象,可发生于生后数周内，危及生命。根据临床表现的严重程度分为典型和非典型。典型包括（失盐型、单纯男性化）。

相关症状：高睾酮血症、双侧肾上腺皮质增生、青春期后无精液、盐类皮质激素分泌过多、21-羟化酶缺陷症。

一、症状

ACTH分泌增加，引起双侧肾上腺皮质增生。增生的皮质持续大量地合成雄激素和致高血压的盐类皮质素。

20～22碳链酶缺乏导致罕见先天性脂性肾上腺增生伴，常有类固醇激素生成完全障碍，如无足够的替代治疗，婴儿将早期死亡。

3β-羟类固醇脱氢酶异构酶的缺乏致使孕酮，醛固酮和皮质醇的合成障碍，脱氢异雄酮则过度产生，种不寻常的综合征特点是低血压、低血糖和男性假两性畸形。女性为不常见的多毛，有变化不定的黑色素沉着。

21-羟化酶的不足或缺乏使17-羧孕酮不能转化为皮质醇，多见的不足有二种形式：(1)多种多样的丢钠，醛固酮低或缺乏;(1)常见的是非丢钠型，多毛，男性化，低血压和色素沉着常见。

17α-羟化酶缺乏，最多见于女性患者，有些到成年表现为皮质醇低水平，ACTH代偿性增高。原发性闭经，性幼稚，很少有男性假两性畸形。盐类皮质激素分泌过多引起高血压，以11-脱氧皮质酮增高为主。

11β-羟化酶缺乏使皮质醇和皮质酮的形成受阻，ACTH释放过高，致深度黑色素沉着，由于11-去氧皮质酮分泌过量而引起高血压，无明显性征异常。

18-羟类固醇脱氢酶缺乏，皮症罕见，为醛固酮生物合成最后一步的特异性阻滞所致。故患者尿钠丢失多，引起脱水和低血压。

青春期后，极少发现多毛和闭经等男性化表现，偶然在中年时引起男性化现象，这种获得性的肾上腺轻度酶的异常称为肾上腺皮质良性男性化现象。

新生女婴外生殖器像有严重的尿道下裂和隐睾，男孩在出生时多为正常，在宫内胎儿已有过量雄激素，故已有明显异常。

未经治疗的患者出现多毛，肌肉发达、闭经和乳房发育。男性患者生殖器官超常地大。雄激素过多抑制促性激素的分泌，致使睾丸萎缩。在极为罕见的情况，睾丸内有增生的肾上腺皮质残余会使睾丸增大和变硬，绝数病人青春期后无精液。由于肾上腺皮质增生，患者3～8岁时身高骤增，以至于比同龄孩子高出许多。大约9～10岁左右过量雄激素致骨骺早期融合，使生长终止，病人成年后较矮小。男女都具有挑衅行为和性欲增强，而致发生社会问题和纪律问题，在某些男孩身上尤为突出。

根据临床表现的严重程度分为3种类型：失盐型(salt wasting)、单纯男性化(simple virilization)，此2种合称为经典型(classic21-hydro-xylase deficiency)以及非经典型(non classic)。3种类型的21-羟化酶缺陷症为同一种疾病连续谱的人为划分，反映了21-羟化酶缺陷不同程度的一般规律。

1、失盐型

为临床表现最重的一型。除了雄激素过多引起的男性化表现外，有明确的失盐表现。占经典型病人的3/4。失盐型病人由于21-羟化酶活性完全缺乏，孕酮的21羟化过程严重受损，导致醛固酮分泌不足。醛固酮的缺乏引起肾脏、结肠和汗腺钠丢失。21-羟化酶缺陷引起的皮质醇分泌不足又加重了醛固酮缺陷的作用，盐皮质激素和糖皮质激素同时缺陷更易引起休克和严重的低钠血症。另外，堆积的类固醇前体物质会直接拮抗盐皮质激素受体，加重盐皮质激素缺陷表现，特别是未接受治疗的病人更是如此。已知孕酮有明确的抗盐皮质激素作用。尚无证据表明17-羟孕酮有直接或间接抗盐皮质激素的作用。

失盐的临床表现可以是一些不特异的症状，如食欲差、呕吐、嗜睡和体重增加缓慢。严重病人通常在出生后1～4周内出现低钠血症、高钾血症、高肾素血症和低血容量休克等肾上腺危象表现。如果不能得到正确及时的诊治，肾上腺危象会导致病人死亡。对于男性失盐型婴儿问题尤为严重，因为他们没有女性婴儿的外生殖器两性畸形，在这些病人出现脱水和休克之前医生没有警惕CAH的诊断。随着年龄的增长，在婴幼儿期发生过严重失盐表现的CAH病人钠平衡能力会得以改善，醛固酮合成会更加有效。

携带相同基因突变的失盐型病人表现出的失盐程度不同，对此尚没有满意解释。遗传和非遗传因素可能都在发挥作用。

失盐型CAH病人同时存在雄激素过多的临床表现。女性在出生时外生殖器即有两性畸形如泌尿生殖窦、大阴唇阴囊化、阴唇融合、阴蒂肥大、阴茎样尿道，或男性样外生殖器如会阴尿道下裂、痛性阴茎勃起和隐睾。女性男性化严重程度用分为5级的Prader分级法定量评估。

男性和女性CAH病人生长过速，导致骨骺成熟提前，过早出现阴毛，汗腺分泌体味，男孩在睾丸不增大的情况下阴茎增大。女孩阴蒂进行性增大。在青春期，病人会出现肌肉发达、嗓音粗、痤疮，多毛症和卵巢功能障碍如闭经、月经稀发。由于骨骺提前闭合，男性和女性患者最终身高一般低于同龄人平均身高。失盐型女性病人生育能力受到影响，很少有妊娠报道。男性病人由于小睾丸和生精障碍也导致生育能力下降。

2.单纯男性化

与失盐型比较，除没有严重失盐表现外，其他雄激素过多的临床表现大致相同。占经典型病人的1/4。

3.非经典型

以前也称为迟发型21-羟化酶缺陷症，患者只有轻度雄激素过多的临床表现。女性患者在出生时外生殖器正常或轻度阴蒂肥大，没有外生殖器两性畸形。肾上腺类固醇前体物质仅轻度升高，17-羟孕酮水平在杂合子携带者和经典型病人之间。ACTH1～24兴奋试验后(60min时)17-羟孕酮一般在10ng/ml以上，如果只测定基础血清17-羟孕酮水平，会使病人漏诊。轻度雄激素过多的症状和体征差异很大，很多受累个体会没有症状。最常见的症状为儿童阴毛提早出现，或年轻女性中表现为严重囊性痤疮、多毛症、多囊卵巢、月经稀发甚至闭经。非经典型21-羟化酶缺陷症女性病人也存在生育能力下降，程度比经典型病人轻。

二、诊断：

诊断年龄在青春期以后的非经典型男性病人通常表现为痤疮或不育。但大多数是在家系筛查中诊断的，没有任何症状。在很少的情况下，男性非经典型21-羟化酶缺陷症病人表现为单侧睾丸增大。在男孩中，很难明确界定经典型单纯男性化病人和非经典型病人之间的界线。因为在轻型和严重病例之间17-羟孕酮水平是连续的变化过程，而男性雄激素过多的临床表现不如女性病人明显。

非经典型21-羟化酶缺陷症病人醛固酮合成和钠平衡下降程度不足以引起任何临床表现。同样，在应激情况下皮质醇分泌不足程度较轻也不会引起肾上腺危象，目前，尚没有由于肾上腺皮质功能减退导致死亡的报道。

非经典型21-羟化酶缺陷症病人成人最终身高是否受影响尚无定论。

在高雄激素血症(多毛症、痤疮、多囊卵巢综合征)女性中，非经典型21-羟化酶缺陷症患病率在1.2%～14%，远高于正常人中的患病率，对这些病人应注意非经典型21-羟化酶缺陷症的筛查。

1、检查外生殖器畸形

对疑诊21-羟化酶缺陷症的新生儿查体时必须明确尿道情况，仔细触诊腹股沟管、阴唇或阴囊里的性腺。实验室检查至少包括基础血清17-OHP，最好进行ACTH1～24兴奋试验，静脉注射ACTH1～24250μg，测定用药前(ml)和用药后1h血清17-OHP。17-OHP基础值通常超过100ng/ml。失盐型病人在ACTH兴奋后最高可达220nmol/L(1000ng/ml)。单纯男性化病人17-OHP水平低一些，但与失盐型病人有部分重叠。非经典型病人通常需要ACTH兴奋试验来诊断。在新生儿，这些检查必须推迟到出生24h以后进行。这些检查可以明确肾上腺内类固醇激素合成过程的缺陷。检查完成后，必须监测儿童的生命体征，看是否存在肾上腺危象。尽管失盐危象很少发生在出生7天内，很多医生在新生儿第1周检测电解质，看CAH新生儿中是否存在低钠血症和高钾血症。

2.检查有助于了解生殖器两性畸形的原因

快速染色体核型分析和盆腔、腹部超声检查。初步检查后有针对性地进行下一步检查。应尽快分析病情资料，给家属提供关于确定性别以及药物/手术治疗的建议。

3.进一步的生化检查：(1)ACTH1～24兴奋试验。(2)失盐的检查。(3)用于诊断和监测21-羟化酶缺陷症的其他激素。

主要病因：皮质激素合成酶的先天缺陷

本病病因尚不明确。多数学者不同意ACTH依赖性到非依赖性过渡的发病机理。已证实AIMAH可由ACTH以外的因素引起，目前已发现抑胃肽(GIP)、精氨酸加压素(AVP)、β2-肾上腺素受体在肾上腺异常表达可引起AIMAH。

一、发病原因

几乎所有CYP21突变都是CYP21和CYP21P之间重组的结果(不等交换或转换)。约20%突变等位基因携带缺失突变。约75%的突变等位基因是基因转换的结果。32%的失盐型病人一条等位基因上有大片段缺失或转换突变，56%在一条等位基因上有内含子2的点突变引起RNA切接异常。在体外实验中证实这些突变使21-羟化酶活性完全或几乎完全丧失。在单纯男性化型，最常见的突变等位基因(35%)为第172号氨基酸密码子存在替代突变(Ile变为Asn)，只保有正常21-羟化酶2%～11%的活性。非经典型中最常见(39%)的突变是第281号氨基酸的突变(Val变为Leu)。

在基因型和表型之间存在着高度的相关性，因此，DNA分析在一定程度上可以预测酶活性，继而推测临床表现。

二、发病机制

肾上腺合成3种类固醇：①糖皮质激素(皮质醇是最重要的一种);②盐皮质激素(醛固酮是最主要的一种);③雄激素。皮质醇分泌有昼夜节律，在应激情况下至关重要;它的缺乏会引起肾上腺危象包括低血压和低血糖，如果不及时救治会导致死亡。肾上腺雄激素生成过多会导致宫内男性化，女性婴儿出生时有生殖器两性畸形，在稍大年龄男性和女性都会发生肾上腺初现过早。肾上腺和性腺雄激素生成障碍会导致男性男性化不足，缺少青春期发育。在CAH中，类固醇合成酶活性不同程度下降，导致糖皮质激素、盐皮质激素和性激素分泌异常，从而出现不同程度的临床表现。而酶活性下降程度及临床表型又是由基因突变的严重程度和突变类型决定。为了更好地理解CAH的临床表现，有必要简要了解肾上腺皮质类固醇激素的生化及相关基因情况。

1）P450SCC基因

(CYP11A)是20kb的单基因，位于15号染色体的长臂(15q23～24)。在所有类固醇细胞中表达。

2）3β-HSD

(3β-hydroxysteroid DehydrogenaseⅡ，3β-羟类固醇脱氢酶Ⅱ)。这种微粒体羟类固醇脱氢酶结合在膜上，与滑面内质网相关。它催化碳原子3的羟基基团转变成酮基和双键从B环(delta5类固醇)到A环(delta4类固醇)的异构。它作用于4种底物，孕烯醇酮转变成孕酮，17α-羟孕烯醇酮转变成17α-羟孕酮，去氢表雄酮(DHEA)转变成雄烯二酮，雄烯二酮转变成睾酮。有2种不同的同工酶：Ⅱ型在肾上腺和性腺有活性，Ⅰ型在其他组织(皮肤、胎盘、乳房等)中有活性。3β-HSD基因(HSDβ1和HSDβ2)有93%同源性，都位于1号染色体(1p13.1)。

3）P450C17(17α-羟化酶/17，20裂解酶)。

P450C17是一种微粒体酶，结合在滑面内质网。催化2种不同且完全独立的反应：17α-羟化酶和17，20裂解酶反应。通过17α-羟化，孕烯醇酮转变成17α-羟孕烯醇酮，孕酮转变成17α-羟孕酮。这2种底物经过C17，20碳链裂解分别生成去氢表雄酮和雄烯二酮。这种酶的编码基因为单基因(CYP17)，位于10号染色体(10q24.3)。

P450C17完全缺乏时(如球状带)，醛固酮可以合成，但皮质醇和性激素不能合成。如果只存在17α-羟化酶活性，皮质醇可以合成，而性激素必须依赖2种活性即17α-羟化酶和17，20裂解酶活性。例如在青春期前，肾上腺皮质醇的合成正常，但没有性激素的合成，表明有17α-羟化酶活性但没有17，20裂解酶活性。

4）P450C21(21-羟化酶)。

P450C21也是结合在滑面内质网上，实际与P450C17竞争来自于膜结合P450还原酶的电子。它使孕酮和17α-羟孕酮分别转变成11-脱氧皮质甾酮(DOC)和11-脱氧皮质醇。2个CYP21基因位于6号染色体(6p21.3)，在人类白细胞抗原(HLA)的中部，在HLA-B和HLA-DR之间。CYP21基因编码有生物活性的酶。假基因称作CYP21P。CYP21P与CYP21有超过93%的同源性，但因为CYP21P存在一些有害的突变，该基因不转录P450C21的mRNA。正因为CYP21P和CYP212种基因存在高度同源性，使基因转换得以发生，这也是CYP21基因突变发生率高的一个原因。

5）P450C11β(C11β-羟化酶)。

在肾上腺束状带有活性，主要涉及皮质醇的合成。位于线粒体内膜，在线粒体内膜使11-脱氧皮质醇转变成皮质醇和11-脱氧皮质甾酮转变为皮质酮。它的编码基因位于8号染色体(8q 21～22)。

上述类固醇激素编码基因发生突变，激素合成障碍都会导致CAH。CYP21和CYP11β的缺陷会引起女性男性化，而HSD3β2，CYP17和StAR缺陷会引起雄激素合成障碍，导致男性男性化不足。HSD3β2缺陷的一些类型会引起女性轻度男性化。

性腺和肾上腺中类固醇生成途径相同，因此，部分临床表现是由于性腺中类固醇合成异常引起，而非肾上腺激素异常引起。在胎儿期，苗氏管结构的退化是由于存在由睾丸产生的非类固醇物质—苗氏管抑制因子。因此，没有睾丸的胎儿不管雄激素的水平如何都会有正常的女性内生殖器解剖结构。有正常睾丸的胎儿，不管雄激素的水平如何，苗勒管结构都不会发育。

常见并发症：尿道下裂、隐睾。某些肾上腺酶的先天缺陷导致类固醇的生成异常。女性则引起假两性畸形，男性生殖器巨大。酶的缺陷伴有胎儿子宫内过量的雄激素产物，在女性苗勒氏导管结构(即卵巢、子宫和阴道)将正常发育，而过量的雄激素在泌尿生殖系和生殖结节内发挥其男性化效应，以致阴道和尿道连接，肥大的阴蒂低且又开放。阴唇往往也肥大，严重者有尿道下裂和隐睾。肾上腺皮质因大部份分泌具有合成代谢的雄性类固醇而导致不同程度的皮质醇不足。

随着骨骺成熟提前、早闭，导致成人身高明显低于正常;出现不同程度的肾上腺皮质功能不足表现，如呕吐、腹泻、脱水和严重的代谢性酸中毒，难以纠正的低血钠、高血钾症，导致血容量降低、血压下降、休克，循环功能衰竭;睾丸发育欠佳，无精子或少精子症;男性患者伴有真性性早熟，女性患者月经初潮延迟、继发性月经过少或闭经;引起男女生育能力下降等。