血友病甲

典型症状：人体不同部位异常的过度出血，尤其软组织血肿和关节出血更是本病的特点

相关症状：反复出血 肌肉出血 关节畸形 麻痹

一、症状

血友病甲的临床特点是人体不同部位异常的过度出血，尤其软组织血肿和关节出血更是本病的特点。出血的严重性与患者FⅧ：C的水平平行。血友病甲患者的出血与损伤有关，只是由于损伤极轻微而不被注意，而认为“自发性”出血。我国制定的血友病分型标准，虽然在型之间存在某些重叠，但这种分型仍广泛使用，在临床诊断治疗方面有重要意义。国际上分型标准并不一致。Hougie分为3型，无亚临床型，临床特点与我国标准相似，但重型FⅧ：C小于1%，轻型FⅧ：C 6%～30%。Wintrobe与我国标准除亚临床型FⅧ：C 25%～50%外其余相同，还有几种分型，差别在FⅧ：C水平的范围有差别。国外以Hougie分型使用较广。

重型血友病甲常经历由日常活动引起的无明显创伤的出血。儿童患者学步前无关节出血，以软组织出血多见，开始走路后关节出血开始经常发生。如果没有有效的替代治疗，反复关节出血常可在患者成年前导致慢性血友病性关节病，这是重型患者的特点。但是即便是重型血友病患者，其出血的发作也是间歇性的，数周数月甚至多年不发生严重出血并不少见。也有成年后才诊断的重型病例。除脑出血外，出血引起的突然死亡并不多见。

中型病例可有血肿和关节出血，且常常由明确的创伤所引起。少数可有关节畸形，但很少在成年前出现。

轻型病例极少有关节出血，无关节畸形。出血发作也不易发生，常有明显的创伤引起，许多患者仅有轻微的易忽略的出血病史，经常因手术引起出血而得到诊断。

多数携带者无出血症状，FⅧ：C小于45%者可在手术和较大创伤后发生出血异常，极少数FⅧ：C小于5%者临床如同中型血友病甲，有时诊断为女性血友病。

1、关节出血：是本病典型的出血症状之一。约见于2/3以上的病例。常发生在创伤、行走和运动后。关节出血的好发部位以频度排列依次为膝关节、踝关节、肘关节、髋关节、肩关节和腕关节。关节出血与该关节的承重和活动强度有关，在学步前的儿童很少有关节出血。关节出血常来自该关节的滑膜血管，血液进入关节腔和骨骺等部位。关节出血开始时有轻微的关节不适，历数分钟到数小时，然后逐渐疼痛加剧，关节局部肿胀、发热，血液渗入皮肤或皮下时可有发红和淤斑，关节活动受限。有时患者可有低热，但明显持久发热常提示合并感染。由于关节结构的关系，关节出血常呈自限性。当出血停止后，有些患者关节内血液在数天至数周内逐渐吸收，关节功能逐渐恢复。反复关节出血使关节造成慢性损伤、滑膜炎、关节软骨破坏，骨质增生和萎缩，关节面唇样增生和骨赘形成，关节腔狭窄以及骨质坏死和囊性变，导致关节畸形和功能障碍，严重者造成跛行。若能对关节出血进行早期替代治疗，常可使患者及早停止出血和疼痛并加快血液吸收，避免严重的血友病性关节病和患者致残。血友病甲患者小关节出血发作很少，而脊柱关节极少出血。

2、肌肉出血和血肿：是血友病也是其他凝血因子缺乏症的特征，其他出血性疾病少见。常在创伤或活动后发生，也可在创伤不明显情况下发生。可发生在任何部位，但用力肌肉群更易发生。约75%患者发生过肌肉出血和血肿。皮下和肌肉出血均有向四周扩散倾向，血肿可以逐渐增大，严重病例尤其是腹膜后出血可引起贫血和休克。血肿压迫重要器官后果严重，腹膜后出血可以引起麻痹性肠梗阻，血肿进入胸腔或颈部可造成呼吸道阻塞，下腹部血肿导致尿路阻塞可影响肾功能。血肿压迫神经可致神经损害，髂窝部位的出血常是致残的。肌肉出血的频度依次为小腿、大腿、臀部、前臂和腹部。

3、皮肤和黏膜出血：皮肤和黏膜部位出血并非本病特点，其他出血性疾病也常有皮肤和黏膜部位的出血。血友病甲皮肤出血的特点是不表现为出血点，而呈片状淤斑，并常伴有皮下硬结，系真皮层以下部位出血形成的小血肿，常因轻微创伤引起。皮肤有较大伤口时常出血不止。黏膜出血常见，黏膜部位小伤口常引起持续地出血，不进行替代治疗不易停止。齿龈、舌和其他口腔黏膜部位的小伤口常出血持续不止，若不进行替代治疗，可以导致严重失血。消化道出血不少见，出血常严重，可因食物损伤上消化道黏膜或消化性溃疡引起。成年血友病患者中消化性溃疡发生率为正常男性的5倍。

4、假肿瘤：发生率约为2%，多见于重型血友病甲缺乏替代治疗的患者。常见部位是大腿、骨盆和髂腰肌，也可发生在臀部、小腿、足、前臂和手。局部创伤出血后，在骨膜下、肌腱筋膜下形成囊性血肿，若血肿内血液不吸收则血液破坏降解造成局部渗透压增高，囊内反复出血常在数年内体积逐渐增大，从而压迫破坏和腐蚀周围组织。形成假肿瘤。假肿瘤是血友病危险的并发症，它可分3种类型。第1种为单纯的囊肿，有蒂连于肌肉筋膜。第2种开始时囊性，但由于影响附近骨和骨膜的血管供应，导致骨质吸收和囊肿形成。第3种是由于骨膜下出血导致骨膜和骨质的分离。

5、泌尿道出血：重型血友病甲患者中常见。尿色可呈棕红色或鲜红色，由出血量多少而定。出血部位一般在肾实质，多为单侧，也可双侧肾同时出血。下段尿路也可以发生出血。出血量一般不大。

6、手术后出血：没有进行替代治疗的血友病患者手术常导致严重的出血。出血异常不仅在手术中，尽管已进行充分止血，手术后数小时甚至数天后出现严重出血很常见。手术切口常不愈合或愈合不良。无论是大手术或小手术，必须在术前就开始替代治疗直至伤口愈合。

拔牙后出血很常见，但是乳牙自然脱落很少引起过量出血。洁齿和其他牙科操作在没有替代治疗的患者也可引起严重的出血。6-氨基己酸类纤溶抑制剂可减少FⅧ制剂的用量。

二、诊断

肌内注射可引起注射部位巨大血肿。

各种因创伤引起的伤口缝合后出血常见，常需替代治疗才能止血。

1、诊断标准(首届中华血液学会全国血栓与止血学术会议修订，1986)

(1)临床表现：①男性患者，有或无家族史。有家族史者符合性联隐性遗传规律。女性纯合子型可发生，极少见；②关节、肌肉、深部组织出血，可自发。一般有行走过久、活动用力过强、手术(包括拔牙等小手术)史。关节反复出血引起关节畸形，深部组织反复出血引起假肿瘤(血囊肿)。

(2)实验室检查：①凝血时间(试管法)重型延长，中型可正常，轻型、亚临床型正常；②活化部分凝血活酶时间(APTT)，重型明显延长，能被正常新鲜和吸附血浆纠正，轻型稍延长或正常，亚临床型正常；③血小板计数、出血时间、血块回缩正常；④凝血酶原时间(PT)正常；⑤Ⅷ促凝活性(FⅧ：C)减少或极少；⑥血管性血友病因子抗原(vWF：Ag)正常，FⅧ：C/vWF：Ag明显降低。

(3)严重程度分型。

(4)排除FⅧ抗体所致获得性血友病甲(获得性FⅧ缺乏)。

2、产前和携带者检查：对可能是携带者的家系成员进行基因检查在遗传咨询时具有重要意义，但是，必须指出约有30%患者的突变是自身新发的而非遗传所得。重组DNA技术为产前诊断和携带状态的检查提供非常有利的手段。可进行限制性片段长度多态性(RFLP)分析的家系必须包括1个男性患者，并且其母在1个RFLP标志上是杂合的。

(1)产前诊断：①FⅧ：C和vWF测定：以往主要依靠妊娠18～21周时，通过胎儿镜取胎儿血检测其FⅧ：C和vWF水平，可是1978～1983年，在美国应用这种方法进行产前诊断只有92例，而每年估计有300个胎儿有血友病甲的危险性。这种产前诊断方法之所以不被广泛采用的原因是胎儿镜检查引起流产者可达6%。采血失败率可达13%(12/92)。②FⅧ的RFLP：提供一种产前诊断的可靠方法。目前，有2种提取胚胎DNA的方法：对3月龄胚胎进行穿刺术取样；对8～11周的绒毛膜取样。要满足RFLP的条件，即必须有先证者。先证者的母亲必须是该酶切位点的杂合子。用PCR技术使RFLP分析大大简化，但是，有某些局限，有的家族无DNA标志可用，只能单靠FⅧ：C和vWF的检测。

(2)携带者检查：男性患者与正常女性所生儿子均为正常，所生女儿均为携带者；女性携带者与正常男性所生的儿子有50%概率为血友病患者，所生的女儿有50%概率成为致病基因携带者；女性携带者与男性患者所生的儿子有50%概率为血友病患者，所生的女儿要么是致病基因携带者，否则就是血友病患者；男性患者与女性患者所生的儿子和女儿都是患者，幸运的是这种概率极为罕见。虽然也有血友病患者与血友病携带者的女儿罹患血友病的报道，但是，女性血友病患者非常罕见。某些X染色体异常的女性患者，如Turner综合征、X杂合和其他X染色体缺乏等，也可能伴有血友病。如果携带者的正常X染色体被不成比例的抑制(非平衡X失活)，则其也可表现出血友病的症状。

判断女性致病基因携带者的方法有3种：

①肯定为携带者：血友病甲患者的女儿；生育2个以上血友病患者的母亲；生育1个血友病患者的母亲，其家系中尚有1个或1个以上的血友病甲患者。

②可能为携带者：某女性的母亲成员中有血友病甲患者，而她自己所生的儿子中无血友病患者，或未生儿子；血友病甲患者的姊妹和他们所生的女儿(即患者的外甥女)；血友病甲患者的姨母和他们的女儿(即患者的姨表妹)。

③很可能为携带者：血友病甲患者中，有近1/3为散发病例，其母亲家系中无他人患血友病甲，但是，应用现代分子生物学技术对其家系进行调查发现确有携带者。此可能是因为致病基因呈隐匿状态，也可能是因为致病基因携带者的下代男性较少，未表现出来。真正因新的基因突变引起血友病甲者为数很少。

通过综合应用PCR方法直接检测FⅧ内含子22倒位或对FVⅢ基因内的BclⅠ位点、内含子13和22中STR和FⅧ基因外的DXS52(ST14)位点的多态性进行遗传连锁分析，上海瑞金医院上海血液学研究所王学锋等对21个家系进行检测，其中可诊断率为94.7%，如结合基因测序检查，诊断率可达100%。其中应用内含子22倒位的直接诊断率为47.6%；BclⅠ位点的可诊断率为27.8%；内含子13和22中STR的可诊断率分别为28.6%和29.4%；DXS52的可诊断率为81.3%。因此，血友病甲的携带者检测和产前诊断可先进行内含子22倒位的检测，若结果为阳性即可作出诊断；若内含子22倒位的检测结果为阴性，则可利用FVⅢ基因内、外的多个位点多态性结果进行遗传连锁分析，以作出最终的诊断。

一、发病原因

女性血友病甲患者极其罕见。虽然已有患病父亲和携带者母亲女儿患有血友病甲的报道，但所报道的女性患者中有相当部分是携带者女性，由于其正常X染色体极端随机灭活导致有血友病的临床表现；另外也可能是2N型血管性血友病。

与血友病患者有血缘关系的女性携带血友病基因的可能性分为3种：①肯定携带者，包括血友病患者的女儿、至少2个以上血友病儿子的母亲；有1个血友病儿子的母亲另外与她有母系血缘关系的女性中有另1个血友病患者；②很可能携带者，无遗传家族史的血友病患者成为散发病例，散发病例的母亲为很可能携带者；③可能携带者，与血友病患者有母系血缘关系且没有血友病儿子的女性为可能携带者。

散发病例约占血友患者的30%以上，其中部分是家系中没有出现另外的表型，部分是由于基因突变。

二、发病机制

FⅧ基因的缺陷导致FⅧ合成的障碍以及FⅧ分子结构的异常引起FⅧ功能活性的降低或缺乏是血友病的根本病理生理基础。

FⅧ基因和血友病甲的基因缺陷，FⅧ基因位于X染色体长臂末端(Xq28)，包含186kb，约占X染色体全长的0.1%。外显子26个，总长度约9kb。内含子25个。mRNA长约9029bp，，引起血友病甲的FⅧ基因缺陷可以是点突变、基因的部分或全部缺失、基因成分插入、产生终止密码的点突变和基因倒位。Tuddenham等总结的资料中，各种不同的点突变超过80种，插入6种，小的缺失7种，大片段缺失60种。目前已有近400种FⅧ基因缺陷导致血友病甲。

在点突变中，发生在限切酶位点单一碱基突变数量多，Taq1识别TCGA序列，这一位点的突变可以通过1个Taq1断裂位点的丢失直接得到测定。

突变也常发生在CpG二核苷酸序列。精氨酸的密码CGA常受这一序列突变的影响。CG二核苷酸序列发生C →T转换，则CGA突变为TGA，这是终止密码，自此以后的蛋白质不再合成常常导致重型血友病。产生终止密码的突变称为无义突变。CG二核苷酸序列发生G →A转换则CGA突变为CAA，这是谷氨酸的密码，精氨酸被谷氨酸替代导致不能正常激活的无功能FⅧ分子，其FⅧ：Ag正常而FⅧ：C小于1%。产生氨基酸被别的氨基酸取代的突变成为错义突变。已有许多错义突变报道，不同错义突变所引起血友病的严重程度有差异。约5%的血友病甲由基因缺失引起并常导致重型血友病。已发现的基因缺失分布在整个FⅧ基因，没有特别的区段更倾向于发生缺失突变。缺失长度可自2bp～210kb以上。小的缺失若不改变基因的阅读框架可导致轻型血友病。大的缺失常导致患者测不到FⅧ：Ag。虽然其他基因缺陷的患者也发生抗FⅧ抗体，但无FⅧ：Ag的大片段基因缺失的患者更易产生抗FⅧ抗体。

插入是FⅧ基因缺陷中另一种突变类型。部分人类L1序列插入FⅧ基因可引起血友病。L1序列是一广泛存在于人类基因组中的较长的重复序列，与反转录病毒反转录酶的DNA相似，由于能在基因组中移动又称为转座子(transposon)。在FVⅢ基因内插入转座子导致血友病甲，已有一些病例的报道。

基因倒位是近几年发现的又一类血友病甲的基因改变。FⅧ基因内含子22结构中有1个CpG岛(双向转录活性启动子)，与此岛相关的有2个FⅧ基因的相关基因。其1为F8A基因，其转录方向与FⅧ基因转录方向相反，另一个为F8B基因，其转录方向与FⅧ基因转录方向相同。F8A基因在X染色体末端(Xq)有三个拷贝，1个位于FⅧ基因内含子22内(基因内基因)，另2个位于FⅧ基因上游500kb处。FⅧ基因内的F8A可与上游2个F8A基因中的任1个发生染色体内的同源重组。重组使Xq末端发生倒位，将FⅧ基因分为方向相反的两部分，启动子至外显子22为一部分，外显子23至外显子26为另一部分，两者相距约500kb，从而导致重型血友病甲。现在认为FⅧ基因倒位约占重型血友病甲的50%。

常见并发症：脑出血

颅内出血及周围神经系统症状是本病最常见的并发症，颅内出血也是最常见的致死原因。多有外伤史，但有时外伤轻而没引起注意。出血部位可在硬膜外、硬膜下及脑内。可表现为逐渐加重的头疼，逐渐发生昏迷以及颅内压增高的症状和定位体征。许多患者在外伤后数天才出现中枢神经系统症状。因此对有头部外伤可能脑出血的患者应及早替代治疗。脑电图异常提示以前可能发生过亚临床的脑出血。

周围神经系统常因出血侵及或血肿压迫导致剧烈疼痛、麻木和功能障碍，肌肉萎缩。