阵发性睡眠性血红蛋白尿

典型症状：典型的PNH以慢性血管内溶血，血红蛋白尿，及含铁血黄素尿为主要表现，但大多数患者常不典型，发病隐袭，病程迁延，病情轻重不一。

相关症状：乏力 心悸 鼻衄 食欲减退

一、症状

起病缓慢，首发症状为贫血为早期表现占60.3%也有少数部分患者起病较急，因急性溶血，而突然出现酱色尿，最常见慢性贫血症状，为乏力、头晕、面色苍白，心悸，气急、耳鸣，眼发等，阵发性加重或发作性血红蛋白尿是本病的典型症状，35%患者血红蛋白尿与睡眠有关，溶血发作时可见睡眠后小便褐色与酱油，发作严重时少数患者可有腰酸、四肢酸痛，食欲减退，发热，恶心呕吐，尿不尽感，尿道疼痛。

二、诊断标准

1.贫血： 绝大多数患者有不同程度的贫血，常为中、重度。由于贫血可见面色苍白、口唇色淡、而廓苍白及甲床色淡。由于贫血大都是缓慢发生的，患者常有较好的适应能力，所以往往血红蛋白虽低但仍能活动，甚至工作。此外，由于长期血管内溶血，皮肤有含铁血黄素沉积，因而脸面及皮肤常带暗褐色。

2.血红蛋白尿：典型的血红蛋白尿呈酱油或浓茶色。一般持续2～3天，不加处理自行消退，重者1～2周，甚至持续更长时间。有些患者的血红蛋白尿频繁发作，也有些患者偶然发作或数月发作1次，另有一些患者虽然尿色不深，但尿潜血持续阳性。还有约25%的患者在很长的病程或观察期内从无发作。能引起血红蛋白尿发作的因素有感冒或其他感染、输血、服用铁剂、劳累等。血红蛋白尿发作时可有发冷发热、腰痛、腹痛等症。至于为何有的患者在睡眠时血红蛋白尿加重，没有很好的解释。有人提出可能由于睡眠时经肠道吸收细菌脂多糖较多，激活补体所致;王毓洲2000年的观察表明：PNH患者睡眠时血pH值无明显改变、补体3激活产物C3d略有增加，与正常人一样。

3.出血：约1/3的PNH患者有轻度出血表现，表现为牙龈渗血、鼻腔渗血及皮肤出血点等轻中度出血。女性患者也可表现为月经过多。个别患者可有大量鼻衄、非局部原因能解释的术后出血、人工流产后出血、柏油样便血及眼底出血等。

4.黄疸：由于溶血，47%的病人在病程中有黄疸，而以黄疸为首发表现者占4%，黄疸多为轻度或中度。

5.肝脾肿大：多数患者没有肝脾肿大，约1/4 PNH患者只有轻度肝大，不到15%有轻度脾大。

6.其他：长期贫血心脏可见代偿性扩大。

PNH是一种获得性疾病，从来没有先天发病的报道(先天性CD59缺乏除外)，也没有家族聚集倾向。致使造血干细胞发生病变的确切原因尚不清楚。本病是一种获得性多能造血干细胞疾病，致病因素可能有化学、放射线或病毒感染等，致病染色体突变，发生异常干细胞株，其增殖、分化生成的红细胞、粒细胞和血小板都有共同缺陷。

PNH是造血干细胞基因突变引起的克罗恩病，病态细胞与正常细胞同时存在，病态血细胞都来自同一克隆，证据是：①在G6PD同工酶呈杂合子的女性PNH患者中，不正常的红细胞都具有同一种同工酶，说明异常细胞都出自同一来源;②近年来用分子生物学方法分析女性患者X染色体灭活类型，也可发现异常细胞都属同一类型;③用流式细胞仪技术可以看到PNH患者的外周血和骨髓中总是异常与正常细胞同时存在，而异常细胞都具有同样的不正常(如细胞表面缺乏CD59)，而患者的正常血细胞则无此种异常，说明有两种细胞来源;④PNH患者的异常细胞可以查到磷脂酰肌醇糖苷-A(PIG-A)基因突变，而同一患者的正常细胞则无此突变，进一步说明两者来源不同;⑤少数从PNH转变为急性白血病的白血病细胞可具有PNH膜蛋白缺失的特征，说明白血病来自原有的PNH克隆。鉴于同一PNH患者的异常细胞缺失膜蛋白的程度可有不同，还有一些患者的PIG-A基因突变类型可不只1种，因此推测有的PNH可能有1个以上异常克隆。PNH患者的红细胞、中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞、血小板等皆有膜蛋白缺失，可以想象基因突变必然发生在很早期的造血干细胞。但是为何PNH患者发生基因突变，有何外来的致突变原(mutagen)，尚不明了。此外，鉴于PNH患者常有1个以上的异常克隆，即有一种以上的PIG-A基因突变;另外，2002年Horikawa K等还报道：1个与PNH发病无关的次黄嘌呤鸟嘌呤转磷酸核糖基酶(Hypoxanthine-Guanine phosphoribosyl transferase，HPRT)基因，在PNH患者中也易发生突变，换言之，PNH患者有PIG-A突变同时有HPRT突变者明显比没有PIG-A突变的正常人为多。因而提示：除外界的致突变原外，是否患者还有内在的基因不稳定性(gene instability)。但Purow DB等1999年也曾对PNH患者的2个无关基因即HPRT及TcR基因进行观察，结果表明：个别PNH患者同时具有上述2个基因之一的突变，而多数患者这2个基因没有改变。因而PNH患者是否具有普遍的基因不稳定性尚待进一步证实。

PNH患者的异常克隆不具有自主的无限扩增的本质，但毕竟要有一定的扩增能力，才能使异常细胞增多到足以产生疾病表现。鉴于PNH常与再生障碍性贫血(AA)相互转化或同时存在，因而想到两者是否在病因上也有关联，即PNH克隆只有在正常造血细胞受抑制时才得以扩张。这样，就要在致突变原之外，还要想到能引起AA的诸多病因，如由于某种因素如病毒、药物等所致的能抑制造血细胞的自身免疫性疾病等。这就是PNH的双重病因或两步发病的观点。

常见并发症：血栓形成 白血病

1.感染：PNH患者容易遭受各种感染，特别是呼吸道和泌尿道感染，感染又可诱发血红蛋白尿发作。在我国，严重的感染往往是PNH患者死亡的主要原因。

2.血栓形成：不同部位的血栓形成在欧美的PNH病例中占23%～50%，是这些地区PNH患者的主要死亡原因。而在我国血栓形成合并症远比欧美为少。我国、泰国、日本的报道都不超过10%。国内病例的特点是血栓发生在单一部位者多，多发者少，浅部位血管多，累及重要脏器者少。下肢静脉栓塞最多，其次为脑血栓形成，极个别有门静脉或肠系膜血栓形成。而据Hillmen(1995)分析的80例患者中39%曾发生静脉栓塞;在41处静脉栓塞中，肝静脉、肠系膜静脉、大脑静脉最多见，肺栓塞也相当多见，另外也有下腔静脉、脾、肾静脉栓塞，1/4在肢体深静脉或浅静脉。此外有6例为心肌梗死，2例为脑梗死。总体看是静脉栓塞比动脉多，累及脏器的严重栓塞多。

3.胆石症：PNH作为长期溶血病合并胆石症者并不像想像的那么多。据国内报道不过4%，可能由于无症状，实际病例会更多些。

4.肾功能衰竭：PNH患者肾内有含铁血黄素沉着，但临床上发生肾功能损伤者并不多见。小部分病例有轻度蛋白尿和(或)血中尿素氮增高。有人认为若长期仔细观察可发现本病患者的肾功能逐渐减低。感染或严重的溶血可引起急性肾功能衰竭，但经处理往往可以恢复。近年用磁共振影像分析发现，大多数PNH患者的肾皮质信号强度减弱，提示有含铁血黄素沉着，为长期血管内溶血的结果，自身免疫溶血性贫血的患者则无。

5.其他：长期贫血可发生贫血性心脏病，严重者可致心力衰竭。个别患者有致死的严重出血如脑出血、消化道出血。此外，因长期应用肾上腺皮质激素发生继发性糖尿病者也不少见。

转化：在PNH患者中约有20%与再生障碍性贫血(再障)相互转化，绝大部分为再障过程中或痊愈后经过一段时间转为PNH。近年报道不少再障患者经抗淋巴细胞(或胸腺细胞)球蛋白(ALG，ATG)治疗或其他免疫治疗好转后，有10%～31%转为PNH。最近用检测血细胞表面GPI连接蛋白的方法发现大约有30%再障患者的外周血或骨髓细胞中可查到具有PNH特征的细胞，提示再障患者本来就有转变为PNH的可能性，能否转化取决于残存的正常造血细胞的多少和PNH克隆能否取得生长或生存优势。很少一部分(约5%)PNH患者经过一段时间转为再障。另有些患者同时具有PNH和再障两者的特点。以上这些情况统称PNH再障综合征。在国内不同地区共479例PNH中有79例(16.5%)属此。总的说来，再障转为PNH的多，PNH转为再障的少，兼有两者特点者也不是很少。另外，个别PNH患者可转为白血病，其中以急性髓细胞白血病为主。