【药品名称】通用名称：齐多拉米双夫定片

                    商品名称：双汰芝

                    英文名称：Zidovudine and Lamivudine Tablets

                    汉语拼音：Qiduolamishuangfuding Pian

【成份】主要成分为拉米夫定。

【性状】本品为白色至类白色胶囊型薄膜衣片，一面印有GX FC3。

【适应症】适用于HIV感染的成人及12岁以上儿童，这些病人有进行性免疫缺陷。本品可降低HIV-1的病毒量，增加CD4+细胞数。

【用法用量】成人及12岁以上儿童：推荐剂量为每天2次，每次1片，可与或不与食物同服。如果临床需要减少本药的剂量，或需减少或停用本药中的某一成分(拉米夫定或齐多夫定)时，则用拉米夫定(Epivir)及齐多夫定(Retrovir)的单独片剂/胶囊和口服液。

【不良反应】1、在治疗HIV感染中，拉米夫定和齐多夫定单独或联用的副作用已有报道，其中大多数尚不清楚。这些副作用可能与拉米夫定、齐多夫定有关，或者与治疗HIV感染中大量药物的使用有关，或者本身就是由潜在的疾病进展引起的。2、由于本药含有拉米夫定和齐多夫定，预见不良反应的类型和严重程度和其所含两个成分有关。常规联合使用拉米夫定和齐多夫定未见明显毒性增加。3、拉米夫定：其常见副作用有头痛，不适，乏力，恶心，腹泻，呕吐，上腹痛，发热及皮疹。有胰腺炎和外围神经痛(或感觉异常)的病例报道，但未发现这些与拉米夫定的剂量有关。

【禁忌】已知对拉米夫定、齐多夫定或对制剂中的任何赋形剂过敏者忌用本药。齐多夫定忌用于中性粒细胞0.75x109/L或血红蛋白水平7.5g/dL或(4.65mmol/L)的病人，故而本药也忌用于这类病人。拉米夫定治疗儿童的资料还不多，因此，拉米夫定对于12岁以下的儿童忌用。

【注意事项】1、当需要对拉米夫定或齐多夫定单独进行剂量调整时，建议分别用其单制剂。病人在服用本药的同时，自我服药要谨慎。2、本药用于治疗慢性乙型肝炎引起的进行性肝硬化时应慎重，因为曾有停用拉米夫定引起肝炎复发的危险之报道。3、对驾驶及仪器使用能力的影响：目前，尚无对拉米夫定或齐多夫定影响驾驶及仪器操作能力的研究，而且，这些活动的决定性因素并不能通过药物的临床药理预测出来。但是，在考虑病人的驾驶及仪器操作能力时，应考虑病人的临床状况和拉米夫定及齐多夫定的副作用。

【特殊人群用药】儿童注意事项：12岁以下儿童禁用本品，因为不能根据儿童的体重准确的减少药物剂量。妊娠与哺乳期注意事项：1、物生殖研究表明，拉米夫定和齐多夫定都能通过胎盘并增加早期胎儿的死亡。拉米夫定能导致兔子早期胚胎的丝网增加，而齐多夫定对大鼠和兔子都有影响。拉米夫定在动物试验中不会致畸，在大鼠器官形成期给以母体中毒剂量的齐多夫定会增加畸胎发生率，而低剂量则发现有畸胎的产生。动物生殖实验研究无法完全预示人体反应，故而建议怀孕的最初3个月不服用本药，除非治疗对母体的益处超过对胎儿造成的危险性。齐多夫定用于孕妇及新生儿时，可降低HIV经母婴传播的机率。但拉米夫定没有这些数据可查，人类妊娠时使用拉米夫定的安全性尚未肯定。总之，在妊娠期，只有用药的预期益处超过可能发生的危险时，才能考虑用本药。基于在动物试验中发现的致癌作用及突变的产生，不能排除本药对人有致癌作用的危险性。齐多夫定对啮齿动物致癌作用的研究结果能否适用于人类尚不确定，而在终身服用齐多夫定的啮齿动物中发现晚期有阴道瘤的发生(发生于连续19个月每日使用口服剂量的齐多夫定后)。这些发现与经齐多夫定治疗的感染及未感染HIV的婴儿之间的相关性尚不清楚。但是应将这些发现告知那些考虑使用本药的孕妇。对雌、雄鼠的研究中，未发现拉米夫定和齐多夫定对繁殖力有影响。目前尚无关于药物对女性生殖力影响的资料，未发现齐多夫定对男性精子的数目、形态及运动力的影响。2、哺乳：研究口服治疗的哺乳期大鼠时发现其乳液中有拉米夫定和齐多夫定。人乳中是否同样如此尚不清楚。鉴于这些药有分泌到乳液中的可能性，建议服用本药的母亲不要用乳液哺育新生儿。老人注意事项：对于该年龄组的病人，尚无特殊资料可循。但是对这组病人建议进行特殊的关注，因为伴随年龄的增加，会发生诸如肾功能降低和血液学参数改变等变化。

【药物相互作用】1.由于本药含有拉米夫定和齐多夫定，所有分别能与这两种药物发生的相互作用同样都可发生于双汰芝。由于拉米夫定有限代谢和有限的血浆蛋白结合，以及完全由肾排出，因而它与其它药相互作用的可能性很小。齐多夫定与之相似，也是有限的血浆蛋白结合，但它主要在肝脏内结合成一种非活性的葡萄糖醛酸化代谢物后排出。 以下列出的药物相互作用并非全部，它仅代表了使用时应注意的药物类型。1、与拉米夫定有关的相互作用：TMP是复方新诺明中的一种组分，它能使治疗剂量的拉米夫定有效浓度增加40%。除非病人有肾损害，一般情况不需调整剂量(见剂量及用药方法)。拉米夫定不影响复方新诺明的药代动力学，用复方新诺明与拉米夫定联合治疗肾损害病人时，要谨慎考虑。目前，拉米夫定与其它药物联用时，应考虑它们之间的相互作用，特别是一些主要由肾清除的药物。2、与齐多夫定有关的相互作用：齐多夫定和拉米夫定合并用药可使齐多夫定的作用增加13%，血浆峰值水平增加28%。这对病人的安全性无影响，因此，不必调整其剂量。齐多夫定对拉米夫定的药代动力学无影响。有报道显示，接受齐多夫定和苯妥英联合治疗时，有些病人苯妥英的血药浓度降低。但是有一例苯妥英的血液浓度升高，这些发现提示对接受本药和苯妥英联合治疗的病人，应密切监测苯妥英的水平。在扑热息痛与齐多夫定联用安慰对照试验中，尤其是长期使用时，会使中性粒细胞减少的发生率增加。但是，所获药代动力学资料表明，这种剂量的扑热息痛不会增加齐多夫定及其葡萄糖醛酸代谢产物在血浆中的浓度。3、其它药物，包括阿斯匹林、可待因、吗啡、消炎痛、酮洛芬、萘普生、奥沙西泮、西咪替丁、氯贝丁酯、氨苯砜和isoprinosine及其它药物可通过竞争性抑制葡萄糖醛酸化作用，或直接抑制肝脏的微粒体代谢来改变齐多夫定的代谢。这些药物与本药联用前，特别是进行长期治疗时，应考虑药物相互作用的可能性。4、联合治疗，尤其是急性期治疗时，用药中若含有可能会引起肾中毒或骨髓抑制的药物(如全身用喷他脒、氨苯砜、乙胺嘧啶、复方新诺明、两性霉素B、氟胞嘧啶、丙氨鸟苷、干扰素、长春新碱、长春碱和多柔比星)也可增加与齐多夫定产生相互作用的危险性。若需要采用本药与这些药联用时，应特别注意监测病人的肾功能和血象变化。需要时，应将其中一种或几种药的剂量减少。5、体外试验中，由于核苷类药物利巴韦林对齐多夫定的抗病毒活性有拮抗作用，应避免将二者联合使用。一些用本药治疗的病人可能会不断有机会性感染，故宜应同时用抗微生物药物预防。预防药物包括复方新诺明、喷他咪气雾剂、乙胺嘧啶和阿昔洛韦。少数临床试验表明，这些药与齐多夫定联用时不会使副作用增加。有限的数据提示，丙磺酸减少葡萄糖醛酸化作用，使肾对葡萄糖醛酸化合物(也可能就是齐多夫定)的排出减少，从而延长齐多夫定的半衰期，扩大药时曲线下面积。

【药理作用】1、拉米夫定和齐多夫定对HIV-1及HIV-2是有效的选择性抑制剂。两者具有强的协同作用，能抑制细胞培养中HIV的复制。它们都可被细胞内激酶逐渐代谢为5-三磷酸盐(TP)。2、拉米夫定-TP及齐多夫定-TP是HIV逆转录酶的底物竞争性抑制剂。但是，其主要抗病毒活性是通过单磷酸盐的形式掺入到病毒的DNA链，从而导致病毒DNA链的终止。3、拉米夫定及齐多夫定的三磷盐酸对宿主细胞DNA聚合酶的亲和力比对病毒DNA小得多。体外试验中，拉米夫定和/或齐多夫定对HIV的敏感性和临床治疗反应之间的关系仍在研究中。由于体外敏感试验尚未标准化，因而不同的方法学可有不同的结果。4、临床试验表明，拉米夫定及齐多夫定联合使用可减少HIV病毒载量，并增加CD4细胞的计数。临床终期试验数据表明，拉米夫定单独与齐多夫定联合用药，或治疗方案中同时含有齐多夫定，会显著降低疾病进展及死亡的危险。抗齐多夫定病毒株在获得拉米夫定耐药性的同时可转变为齐多夫定敏感株。另外，体外试验证实，两药联合使用可延迟齐多夫定耐药株的出现。分别经拉米夫定和齐多夫定治疗后，可引起HIV病毒的临床分离株在体外对曾暴露过的核苷类似物的敏感性降低。然而，体外试验研究也表明，齐多夫定的耐药病毒分离株在同时获得拉米夫定耐药性时，又能成为齐多夫定的敏感株。而且，有临床现象表明，体内试验对从未用过抗逆转录病毒药物治疗的病人进行拉米夫定和齐多夫定联合治疗，可以延缓对齐多夫定耐药性的产生。5、拉米夫定和齐多夫定合用时无协同的毒性作用，二者合用与临床有关的毒性反应为贫血，中性粒细胞少及白细胞减少。6、致突变性：细菌实验中，拉米夫定和齐多夫定均无致突变作用。但在哺乳动物体外试验中，如小鼠淋巴瘤实验，它们和其它核苷类似物一样有活性作用。体内研究表明，拉米夫定的血药浓度在达到临床血药浓度的40-50倍时，无遗传学毒性。体外的致突变作用不能在体内试验中得到证实，因此接受拉米夫定进行治疗不会有遗传毒性的危险。小鼠多剂量口服齐多夫定的微核试验中观察到齐多夫定对染色体的诱裂性。艾滋病病人接受过齐多夫定的治疗后，周围血淋巴细胞内也可见很多染色体碎片。上述发现的临床意义尚不明确。7、致癌性：大鼠和小鼠的长期口服致癌试验中，未发现拉米夫定的致癌性。小鼠和大鼠口服齐多夫定的致癌试验中，可观察到晚期出现的阴道表皮癌，但在两个种属的任何性别中未观察到齐多夫定有关的其它肿瘤。随后的阴道内致癌试验证实了阴道癌的出现为啮齿类动物阴道表皮长期局部暴露在尿液中未被代谢的高浓度的齐多夫定所致。上述齐多夫定啮齿类动物致癌作用的预言对于人类是否有意义不能肯定，上述发现是否有临床意义尚不明确。另外，在小鼠中进行了两个经胎盘的致癌性研究。其中一项由美国国立癌症研究所进行的研究中，从妊娠的第12天到18天给予怀孕的小鼠以最大耐受剂量的齐多夫定。出生1年后，曾暴露于最高剂量组(420 mg/kg体重)的仔鼠的肺、肝，以及雌鼠的生殖器官的肿瘤的发生率增加。在第二项研究中，从妊娠第10天起以40 mg/kg的剂量连续给予齐多夫定24个月。治疗相关性发现仅限于晚期出现的阴道表皮肿瘤，其发生率和出现时间与标准剂量口服的致癌试验相似。因此，第二个试验表明齐多夫定并非为经胎盘的致癌物。 可得出结论，第一个试验中的经胎盘的致癌性数据表明一个假设的危险性，同时可证明感染HIV的怀孕妇女使用齐多夫定可减少HIV对未感染儿童母婴传播的危险。8、生殖毒性：在动物生殖试验中，拉米夫定和齐多夫定均可进入胎盘，并已在人体试验中得到证实。在相对较低的全身药物暴露下，拉米夫定可增加兔子早期胚胎的死亡，这与人的情况一致。但在很高的全身药物暴露下，大鼠试验却未出现。齐多夫定在上述两种动物中的作用相似，但仅在很高的全身药物暴露下。拉米夫定在动物试验中未见致畸性。在器官形成时给予大鼠以产科的毒性剂量会导致畸形发生率的增加，但在低剂量下未见致胎儿畸形的证据。9、生殖力：拉米夫定和齐多夫定并不损害大鼠试验中雄性和雌性的生殖力。

【贮藏】贮存于30℃以下。

【规格】每片含拉米夫定150mg及齐多夫定300mg。

【有效期】24个月。

【批准文号】国药准字H20045503

【生产企业】企业名称：葛兰素史克(天津)有限公司