再生障碍性贫血病因

主要病因：药物，化学毒物，电离辐射，病毒感染，免疫因素，遗传因素，阵发性睡眠性血红蛋白尿等

一、发病原因

约50%～75%的病例原因不明为特发性，而继发性主要与药物及其他化学物质、感染及放射线有关。现择要分述于下：

1.药物

药物是最常见的发病因素。药物性再障有两种类型：①和剂量有关，系药物毒性作用，达到一定剂量就会引起骨髓抑制，一般是可逆的，如各种抗肿瘤药。细胞周期特异性药物如阿糖胞苷和甲氨蝶呤等主要作用于容易分裂的较成熟的多能干细胞，因此发生全血细胞减少时，骨髓仍保留一定量的多能干细胞，停药后再障可以恢复;白消安和亚硝脲类不仅作用于进入增殖周期的干细胞，并且也作用于非增殖周期的干细胞，因此常导致长期骨髓抑制难以恢复。此外，苯妥英钠、吩噻嗪、硫尿嘧啶及氯霉素等也可以引起与剂量有关的骨髓抑制。②和剂量关系不大，仅个别患者发生造血障碍，多系药物的过敏反应，常导致持续性再障。这类药物种类繁多，常见的有氯(合)霉素、有机砷、阿的平、三甲双酮、保泰松、金制剂、氨基比林、吡罗昔康(炎痛喜康)、磺胺、甲砜霉素、卡比马唑(甲亢平)、甲巯咪唑(他巴唑)、氯磺丙脲等。药物性再障最常见是由氯霉素引起的。据国内调查，半年内有服用氯霉素者发生再障的危险性为对照组的33倍，并且有剂量-反应关系。氯霉素可发生上述二种类型的药物性再障，氯(合)霉素的化学结构含有一个硝基苯环，其骨髓毒性作用与亚硝基-氯霉素有关，它可抑制骨髓细胞内线粒体DNA聚合酶，导致DNA及蛋白质合成减少，也可抑制血红素的合成，幼红细胞浆内可出现空泡及铁粒幼细胞增多。这种抑制作用是可逆性的，一旦药物停用，血象即恢复。氯霉素也可引起和剂量关系不大的过敏反应，引起骨髓抑制多发生于服用氯霉素后数周或数月，也可在治疗过程中突然发生。其机理可能是通过自身免疫直接抑制造血干细胞或直接损伤干细胞的染色体所致。这类作用往往是不可逆的，即使药物停用。凡干细胞有遗传性缺陷者，对氯霉素的敏感性增加。

氯霉素 是一种具有二氯乙酰基支链的硝基苯化合物。氯霉素与再障发病有密切的相关性，其实际危险性为l/2万～1/3万，比未接触者高l0～20倍。国内多因素分析研究资料表明，发病前1年或半年内有服用氯(合)霉素史者，发生再障的危险性分别为对照组的6倍或33倍。美国医学会药物副反应登记处的资料显示，50%的人用该药后38天内发病。临床有两种类型：

(1)可逆性骨髓抑制：主要是红系造血受抑，可出现血红蛋白、网织红细胞减少，血清铁增高，幼稚红细胞浆及核中出现空泡，线粒体中可染铁积聚。铁动力学研究显示，血浆铁半衰期清除时间延长，骨髓放射性铁摄入减少，肝脏摄取量增加，8天后循环中红细胞放射性铁仍未出现，证明患者存在血红素及血红蛋白合成受抑。

(2)不可逆性再障：1950年报道首例氯霉素所致再障。该病起病隐袭，于接触氯霉素后数周至数月发生再障且与药物剂量、用药时间及给药途径无关。氯霉素可能影响了骨髓造血祖细胞的增殖和成熟，对mRNA形成有竞争性抑制作用，可使线粒体内蛋白合成受损，特别是铁络合酶合成受损，并可抑制CFU-GM生长。更为确切的解释是氯霉素可引起染色体的空泡化，损伤干细胞的基因结构而导致再障。也有人提出氯霉素相关性再障患者或家属骨髓细胞对该药的抑制作用异常敏感。

2.苯

在工业生产和日常生活中，人们与苯(C6H6)及其衍生物有广泛的接触机会。苯具有挥发性，易被吸入人体，在接触苯的人员中血液学异常者较常见。其中：贫血占48%，巨大红细胞增多占47%，血小板减少占33%，白细胞减少占15%。在工作环境较差的制鞋工人中，全血细胞减少占2.7%。严重苯中毒可致再障，近年来国内报道较多。上述中毒表现可在接触苯数周至数年后发生，说明个体间苯中毒的易感性差异较大。有关专家建议，苯作业中蒸气浓度的合理限量应为8h内接触量低于10ppm。20世纪初已发现苯及其衍生物(如三硝基甲苯、六氯化苯等)对骨髓具有毒性作用，其毒性作用主要由各种分解产物所引起，尤其是P-苯基奎宁可显著抑制较分化祖细胞RNA及DNA的合成，并导致染色体异常。

3.病毒性肝炎

1955年Lorenz报道首例病毒性肝炎相关性再障(HAAA)。一般认为病毒性肝炎患者中HAAA的发生率为0.05%～0.9%，在再障患者中的构成比为3.2%～23.9%，80%的HAAA由丙型肝炎病毒引起，少数为乙型肝炎病毒(HBV)所致。Hagler将HAAA分为两型：

(1)A型：起病急，病情重，平均年龄20岁，肝炎和再障发病间期平均10周左右，生存期11周左右，HBsAg(-)，约占90%。

(2)B型：起病缓，病情轻，多在慢性肝炎基础上发病，肝炎和再障发病间期平均6.4年，生存期2.9年，约占10%。

HAAA的发生与肝炎病毒对造血干细胞的直接抑制作用有关，病毒介导的自身免疫异常或产生抗干细胞抗体、病毒损伤骨髓微环境、肝脏解毒功能减退等，在HAAA发病过程中也起一定作用。

4.放射线

放射线诱发的骨髓衰竭是非随机的，具有剂量依赖性，并与组织特异的敏感性有关。造血组织对放射线较敏感，致死或亚致死剂量(4.5～10Gy)的全身照射可发生致死性的急性再障，而极少引起慢性再障。在日本原子弹爆炸幸存者中仅几例发展为迟发的再障。大剂量局部照射也可引起骨髓微环境严重损伤，这种照射剂量大大超过了祖细胞的致死剂量。长期接触小剂量外部照射，如放射科医师或体内留置镭或钍的患者可发生慢性再障。有报道指出，在短期接触放射线后数月至数年可发生再障。放射线主要作用于细胞内的大分子，影响DNA的合成，其生物效应是抑制或延缓细胞增殖。无论全身照射或局部照射均可损伤造血干细胞及微环境而导致骨髓衰竭。

5.免疫因素

再障可继发于胸腺瘤、系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎等，患者血清中可找到抑制造血干细胞的抗体。部分原因不明的再障可能也存在免疫因素。

6.遗传因素

Fanconi 贫血系常染色体隐性遗传性疾病，有家族性。贫血多发现在5～10岁，多数病例伴有先天性畸形，特别是骨骼系统，如拇指短小或缺如、多指、桡骨缩短、体格矮小、小头、眼裂小、斜视、耳聋、肾畸形及心血管畸形等，皮肤色素沉着也很常见。本病HBF常增高，染色体异常发生率高，DNA修复机制有缺陷，因此恶性肿瘤，特别是白血病的发生率显著增高。10%患儿双亲有近亲婚配史。

7.阵发性睡眠性血红蛋白尿

(PNH)PNH和再障关系相当密切，20%～30%FNH可伴有再障，15%再障可发生显性PNH，两者都是造血干细胞的疾病。明确地从再障转为PNH，而再障表现已不明显;或明确地从PNH转为再障，而PNH表现已不明显;或PNH伴再障及再障伴PNH红细胞，都可称谓再障-PNH综合征。

8.其他因素

罕有病例报告，再障在妊娠期发病，分娩或人工流产后缓解，第二次妊娠时再发，但多数学者认为可能是巧合。此外，再障尚可继发于慢性肾功能衰竭、严重的甲状腺或前(腺)脑垂体功能减退症等。

二、发病机制

再障发病机制极为复杂，目前认为与以下几方面有关。

1.造血干细胞内在增殖缺陷

2.异常免疫反应损伤造血干细胞

3.造血微环境支持功能缺陷

4.遗传倾向