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绝经后骨质疏松病因

一、发病原因

按病因分为原发性和继发性骨质疏松症。

Ⅰ型骨质疏松又称为绝经后骨质疏松,主要原因是雌激素缺乏,发生于女性患者,年龄在50~70岁,表现出骨量迅速流失,骨松质丢失更明显,骨折多发生在以骨松质为主的椎体,股骨上端及桡骨远端。Ⅱ型骨质疏松又称老年性骨质疏松。与Ⅰ型比较,男性患者增加,但男女之比仍为1∶2,发病年龄多在70岁以上,表现为骨量缓慢丢失,骨松质与骨密质丢失速度大致相同,骨折好发部位除与Ⅰ型相同外,髋部骨折的发生率有所增加。

继发性骨质疏松是由其他病因引起的。如慢性疾病:慢性肾功能衰竭、胃切除、肠改道、钙吸收不良综合征、多发性骨髓瘤等;内分泌疾病:高泌乳素血症、甲状腺功能亢进、肾上腺皮质激素分泌过多、糖尿病、甲状旁腺功能亢进等。医源性因素:长期应用抗癫痫药、含铝抗酸剂、服用过量甲状腺素或长期应用糖皮质激素、促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂等。

绝经后骨质疏松是多因素性疾病,遗传、生活方式、营养等均与发病有关。具有以下高危因素者易患绝经后骨质疏松症:白人及亚洲妇女、骨质疏松症家族史、或具有影响骨量的特殊基因的妇女、钙摄入不足、缺乏体力活动、大量吸烟及饮酒、早绝经或绝经前行双侧卵巢切除术者。是否发生骨质疏松症,取决于其骨峰值及其骨丢失的速度,骨峰值高及(或)骨丢失慢者,不易发生,骨峰值低及(或)骨丢失快者容易发生。

1.骨峰值

骨峰值指个人一生中的最高骨量,一般在25~35岁时达到。影响骨峰值的因素很多,其中遗传因素最为重要,营养、生活习惯等也有一些影响。

(1)遗传因素:决定骨峰值的70%~80%。例如黑人BMD高于白人及亚洲人,其骨质疏松性骨折发生率低,骨质疏松有家族倾向、单卵双胎的BMD差异较双卵双胎者小、男性的骨峰值高于女性、在有些国家,维生素D受体基因、雌激素受体基因、或胶原基因的多态性与BMD有关等,均证明骨峰值受遗传因素影响。

(2)营养:青春期内钙摄入量高者,骨峰值较高,对成熟骨BMC的影响可达6%。世界卫生组织推荐,青春期内元素钙摄入量应为每天1000mg。

(3)生活习惯:运动可增加BMD,如果坚持每天锻炼,其体力活动量高于平均量1SD时,其骨量较活动量低于平均量1SD者高7%~10%。但运动过度引起性腺功能低下而发生闭经时,骨量反而降低。骨峰值形成前大量吸烟、嗜酒者骨峰值低。

(4)原发性性腺功能不足及青春期发育延迟者骨峰值低。

2.骨丢失率

妇女的骨丢失与增龄及绝经有关。

(1)与年龄相关的骨丢失:脊椎骨丢失一般自40~50岁开始,丢失率为每年0.8%~1.2%。四肢骨的丢失大约晚10年,即自50~60岁开始,丢失率为每年0.3%~0.6%,均呈线性,其发生机制不清楚,可能与骨形成减少有关。这种骨丢失的后果是骨小梁变细,不发生骨小梁的穿孔性变化。

(2)与绝经相关的骨丢失:不论年龄,妇女一旦绝经,体内的雌激素即急剧下降,骨丢失呈对数增加,骨小梁变细、变薄、乃至断裂(穿孔)。双侧卵巢切除术后,卵巢来源的性激素全部消失,骨丢失速度更快,此时脊椎骨丢失是四肢骨的两倍,丢失率高达每年4%~5%,持续5~10年后,骨丢失速度才减慢。四肢骨的骨丢失慢,丢失的持续时间也长。

动物试验及临床观察证实,去卵巢动物或绝经后妇女补充雌激素后,骨转换率降低,可以有效地防止骨丢失,由此也证明,雌激素不足是绝经后骨质疏松症的主要发病原因。


二、发病机制

正常骨骼通过骨重建使骨质不断地得到更新。破骨细胞的溶骨作用在骨表面下挖空形成骨陷窝,随后由一群成骨细胞向骨陷窝移行,合成和分泌胶原以及与骨形成有关的多肽蛋白。钙离子沉积后形成骨基质,骨陷窝由新形成的骨基质得到修补,完成一个骨重建单位,周期大约为3~4个月。骨转换率是指旧骨吸收和新骨形成过程的速率,绝经后雌激素降低,骨转换增加,骨丢失增加,呈现高转换型骨质疏松。雌激素对骨质疏松发病的影响,主要是通过以下途经实现。

1.对钙调节激素的作用

雌激素可以增强肝25-羟化酶、肾1α-羟化酶活性,提高1,25-双羟维生素D水平,促进肠钙吸收,并使钙盐和磷盐在骨质中沉积,促进骨基质合成。雌激素还有拮抗甲状旁腺素的作用,与甲状旁腺素共同维持血中钙磷平衡。甲状旁腺素是刺激骨溶解的激素,当雌激素减少,对甲状旁腺素拮抗作用减弱,可以加速骨质消融而逐渐发展为骨质疏松。降钙素具有抑制破骨细胞活性,雌激素可促进降钙素分泌。

2.通过细胞因子的作用参与骨形成与吸收过程

自从1988年Komm证明成骨细胞中有雌激素受体存在之后,Ernst发现外源性雌激素可促进大鼠成骨细胞产生IGF-I。由于IGF-I的产生增强,使雌激素受体过度表达。还发现雌激素能促进成骨细胞中TGF-β的产生,表明这些生长因子对骨形成有促进作用,雌激素通过这些生长因子的产生,促进骨形成。

实验表明,当雌激素缺乏,骨髓单核细胞分泌IL-1和间质细胞分泌IL-6都增多。Pacifici等还发现在培养的末梢血单核细胞中能产生TNF-α和GM-CSF;切除卵巢的患者体内TNF-α和GM-CSF水平升高,接受雌激素治疗的患者TNF-α和GM-CSF恢复到正常水平。以上细胞因子对骨吸收过程有促进作用,雌激素通过抑制上述细胞因子的产生而抑制骨吸收。

3.雌激素对骨细胞的直接作用

自从1988年komm在成骨细胞上发现了雌激素受体(ER),1990年Penlser又在破骨细胞上发现了雌激素受体,更加明确了雌激素与骨细胞的直接作用关系。雌激素可与成骨细胞和破骨细胞上的雌激素受体结合,直接抑制破骨细胞的溶酶体酶活性,降低其在骨切片上产生陷窝的能力。1996年Shevde在去势大鼠模型上证明雌激素可通过受体结合途径,直接抑制破骨细胞前体形成细胞(骨髓造血干细胞)的募集、分化,从而抑制破骨细胞活性,且利用细胞形态学方法证明,雌激素的这种作用是通过影响细胞周期诱导细胞凋亡来实现的。1997年kameda应用高度纯化的哺乳动物成熟的破骨细胞,也得出了相似的结论。Ernst证实雌激素增强了大鼠原始颅骨细胞的繁殖及细胞内胶原、IGF-I mRNA的表达。

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