血栓性血小板减少性紫癜病因

一、发病原因

TTP的病因目前尚未完全阐明。多数病人无诱因可寻，称为原发性。少数病人可有遗传、免疫异常、感染、妊娠或用药史等背景，如继发于药物过敏(抗生素如青霉素类、磺胺药、碘、苯妥英钠、氯喹、阿司匹林、非那西丁、普鲁卡因胺、口服避孕药等);中毒(CO、染料、漆、蜂和狗咬等);感染(细菌、立克次体、呼吸道及肠道病毒、流感、单纯疱疹、Coxakie B、支原体肺炎属等);免疫性疾病 (如类风湿性关节炎、脊柱炎、SLE、多动脉炎、舍格伦综合征);妊娠后期、肿瘤化疗(丝裂霉素多见)、环孢素A，服用雌激素及孕酮、注射疫苗等。近年来报道HIV感染相关的TTP，伴有严重贫血和血小板减少，以及轻度肾功能不全。

二、发病机制

关于TTP的发病机：制目前尚无定论。过去有人认为可能起自内皮细胞受损，促进血小板在血管内聚集而形成血栓。近年来这一主张的支持者逐渐减少。目前较流行的学说为血小板聚集能力过强，形成血小板栓子，黏附于血管内皮，引起其继发性改变。可能的发病机制主要有：

1.小血管病变

在有明显病变的毛细血管中，电镜下可见内皮有血栓形成前病理变化，由于微循环中发生病变，故可引起微血管病性红细胞溶解，后者又可加重局部的血栓形成，若病变较广泛，则可导致血小板减少。文献报告TTP可伴发盘形或系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、类风湿性脊柱炎、多发性结节性动脉炎等，这些疾病的特点都有一定程度的血管炎病变。

有人发现TTP患者的血管内皮细胞层中缺乏一种纤溶酶原活化素，使局部纤维蛋白溶解功能发生障碍，导致小血管中血栓形成。研究证实，局部血小板激活可能在TTP发病机制中起一定作用。部分TFP患者恶化期的血浆可使正常人血小板聚集，但在37℃下与正常血浆混合处理后，其血小板聚集活性可逐渐降低，因此认为患者血浆中可能存在某种血小板活化因子(PAF)，也可能同时缺乏抑制血小板活化因子(PAFI)而致病。有人报道血小板的明显聚集需高分子vWF多聚物结合到血小板表面结构中的GPⅠb，随后血浆蛋白(可能是纤维蛋白原、血栓调节蛋白或纤维连接蛋白)结合到GPⅡb-Ⅲa复合物上去。

目前认为，血管内皮细胞损伤是TTP的致病因素之一。血栓调理素(TM)是在血管内皮细胞胎盘合胞体滋养层和血小板的一高亲和力凝血酶受体。1991年，Takahashi等测定了13例急性TTP患者的TM，结果发现，8例患者TM浓度升高;合并SLE者TM浓度高于无SLE者。TM浓度与组织型纤溶酶原活化素(t-PA)和VWF：Ag明显相关，但与血小板数无关。急性TTP患者无论病情是否缓解，TM浓度无明显差异。作者认为，TTP患者血管内皮细胞均有损伤，惟程度各异，TM浓度与病变严重程度有一定关系。

2.弥散性血管内凝血(DIC)

本病主要病理变化为微循环中有血栓形成。有人认为本病的本质是DIC。Takahashi等检测了10例急性TTP患者的血浆凝血酶-抗凝血酶Ⅲ复合物(TAT)和纤溶酶-α2-抗纤溶酶复合物(PAP)。病人的TAT和PAP值均高于正常对照，但两者之间未见相关性。5例患者缓解后，其PAP和TAT值均明显下降，但其他止凝血指标未见异常。作者认为，TTP患者确实存在有凝血酶和纤溶酶生成增高，多数病人无消耗性凝血现象存在。

3.前列环素(PGI2)

合成减少或血浆中缺乏某些防止PGI2降解的因子。约60%的TTP患者用全血或血浆可以获得缓解，若用5%白蛋白治疗则病情恶化。经研究，患者PGI2生成正常，但其降解速度加速，提示正常血浆中有一种能防止PGI2迅速降解的因子，它不存在于白蛋白中。此因子的半衰期为2周，它能延长PGI2的生物活性，其缺乏可导致PGI2减少，伴发微血管血栓形成。Hensby等(1979)报道TTP患者血浆中6酮-PGF1a减少，进一步证实这一学说。

有人认为本病为血管内皮缺乏促进PGI2形成的物质而致病，使用双嘧达莫(潘生丁)可促进其形成而起治疗作用。亦有报告从凝集的血小板中释放出来的β-TG能进一步阻止PGI2合成。

4.免疫学说

有人认为在本病中所见到的血管病变系免疫损伤所致。用3H脯氨酸标记内皮细胞，用TTP患者的血浆孵育可使内皮细胞杀伤42%，对照组仅8.6%。此外用TTP血清中的IgG可使内皮细胞杀死率达70%，而对照组仅16.8%。Burns将3例TTP患者血清或提纯的IgG与培养的人脐静脉内皮细胞一起孵育，以间接免疫荧光法证明内皮细胞表面有IgG抗体结合。以细胞毒试验和电镜证实，这种特异性抗体能引起内皮细胞进行性溶解，血管内皮细胞损伤可致PGI2形成低下，纤溶酶原激活物降低，最终导致微血栓形成。有报道指出，TTP时血小板表面相关免疫球蛋白(PAIgG)增高，治疗好转时降低。血小板表面附有IgG时易被单核巨噬细胞系统破坏，致使血循环中血小板减少。循环免疫复合物(CIC)在本病发病机制中不起主要作用，但在继发性TTP(如SLE、细菌性心内膜炎)中补体常降低，可能与症状的发展有关。