胃癌病因

主要病因：地域环境，饮食生活因素，幽门螺杆菌感染，癌前病变，遗传，基因

一、发病原因

胃癌的病因迄今尚未完全阐明，大量研究资料表明胃癌的发生是多种因素综合作用的结果，归纳如下。

1.外界因素

胃通过饮食与外界接触，某些致癌因素可发挥致癌作用。

(1)N-亚硝基化合物：

胃液中亚硝胺前体——亚硝酸盐含量与胃癌的患病率有非常明显的相关性。现已知致癌的亚硝胺化合物有两大类：①N-亚硝胺;②N-亚硝酰胺。前者多为挥发性，经细胞微粒体的激活损伤遗传物质DNA才能显示致癌作用;后者则可直接损伤DNA，故与胃癌发病的关系更为密切。

自然界N-亚硝基化合物广泛存在，腌渍食品、酸菜含N-亚硝基化合物。可随食物直接进入人体称外源性。而其前体如二级胺和亚硝酸盐在自然界存在更广泛。

（2）饮食因素

饮食因素对于胃癌发病的影响，已受到各国肿瘤研究工作者的重视。可能的饮食致癌因素为经常食用烟熏、烤炙食品(含苯并芘)或腌渍食品、酸菜(含N-亚硝基化合物)。近年来的研究又提出了保护因素，如牛奶、动物蛋白、新鲜蔬菜和一些水果等。但是饮食与肿瘤的关系及其致癌机制的研究极其复杂。

我国胃癌综合考察流行病学组对国内胃癌高、低发病区的调查结果表明胃癌与饮食关系密切。在杂色曲霉毒素诱发大白鼠肝癌的实验中，曾见到胃腺癌的发生。从调查地区的主副食品及患者的胃液中可以检出杂色曲霉和构巢曲霉等真菌，胃癌高发地区的检出率显然高于低发地区，可以提示霉粮是一个与胃癌有关的危险因素。

高盐的盐渍食品被认为是胃癌发生的另一种危险因素。我国胃癌高发地区居民每人每年摄盐量为9kg以上，而低发地区居民的摄盐量则为4～7.5kg。对比调查还发现胃癌高发地区的食物品种多较单纯，而低发地区的副食品种类多，新鲜蔬菜、豆类及动物蛋白的摄入量也多，这可能表明胃癌与营养素失去平衡有关。此外，调查统计提示新鲜蔬菜进食量与胃癌调整死亡率呈负相关，可以认为新鲜蔬菜是一种保护性因素。新鲜蔬菜富含维生素A、C和矿物质。维生素A与上皮再生和维持其正常功能有关，维生素C可阻断亚硝酸盐与仲胺在胃内合成亚硝基化合物。已证实铁缺乏与Plummer-Vinson综合征有关，后者与食管癌和胃癌的发生有关，故铁缺乏与胃癌的发病有间接关系。

(3)幽门螺杆菌(helicobacter pylori，HP)感染：

近年普遍认为幽门螺杆菌感染与胃癌发病有关。1994年WHO已将其列为第一类胃癌危险因子。HP参与胃癌的发生，其机制是多方面的。HP本身的代谢可以产生一些毒性物质，如尿素、磷脂酶等，这些物质可以降低局部环境的酸性并导致上皮细胞损伤，产生慢性萎缩性胃炎;另外HP感染造成胃黏膜炎性细胞浸润，使氧自由基增多及多种细胞因子释放，导致DNA损伤及细胞凋亡。多项研究表明HP感染者其胃黏膜上皮细胞凋亡指数明显增高。细胞凋亡刺激上皮细胞增殖或导致胃黏膜萎缩，是胃癌发生的主要环节。

(4)真菌：

真菌毒素可以诱发大鼠胃腺癌或胃的癌前病变。已证实杂曲霉菌及其代谢产物与N-亚硝基化合物有协同致癌作用。有些真菌也可合成N-亚硝胺。长期食用发霉食物可能是致癌的重要因素。

(5)血吸虫病：

有报道胃血吸虫病癌变率可达50%～75%。目前尚未从血吸虫卵中提取出致癌物质，是否与虫卵的机械刺激或毒素有关，有待证实。

(6)地理环境因素：

世界各国对胃癌流行病学方面的调查表明，不同地区和种族的胃癌发病率存在明显差异。这些差异可能与遗传和环境因素有关。有些资料说明胃癌多发于高纬度地区，距离赤道越远的国家，胃癌的发病率越高。也有资料认为其发病与沿海因素有关。这里有不同饮食习惯的因素，也应考虑地球化学因素以及环境中存在致癌物质的可能。

我国胃癌综合考察流行病学组曾调查国内胃癌高发地区，如祁连山内流河系的河西走廊、黄河上游、长江下游、闽江口、木兰溪下游及太行山南段等地，发现除太行山南段为变质岩外，其余为火山岩、高泥炭，局部或其一侧有深大断层，水中Ca2 /SO4比值小，而镍、硒和钴含量高。考察组还调查胃癌低发地区，如长江上游和珠江水系等地，发现该区为石灰岩地带，无深大断层，水中Ca2 /SO4比值大，镍、硒和钴含量低。已知火山岩中含有3、4-苯并芘，有的竟高达5.4～6.1μg/kg，泥炭中有机氮等亚硝胺前体含量较高，使胃黏膜易发生损伤。此外，硒和钴可引起胃损害，镍可促进3、4-苯并芘的致癌作用。以上地理环境因素是否为形成国内这些胃癌高发地区的原因，值得进一步探索。

(7)其他因素：

大量调查资料表明，社会、经济、地理、心理和饮食行为及习惯等在胃癌发病中有一定作用。高盐饮食、吸烟也有一定关系。有报道胃癌患者血液、毛发和组织中铬、钴、硒、铜、锰等的含量和比例发生变化，可能与土壤有关，但缺乏量效关系的确实资料。

2.内在因素

(1)遗传因素和基因变异：

胃癌发病有家族聚集倾向，患者家属中胃癌发病率高于一般人2～4倍。在ANO血型不同人群间胃癌发病率可能存在差异，不同种族间也有差异，有人统计A型者的胃癌发病率要比其他血型的人高20%，但也有一些报告认为不同血型者的胃癌发生率并无差异。近年来有人研究胃癌的发病与HLA的关系，尚待进一步做出结论。调查资料表明遗传因素在胃癌发病中有重要作用。

(2)细胞凋亡和增殖的失调：

正常组织内部的平衡主要是细胞增殖和死亡的平衡，过多的生长是细胞过少死亡及过多繁殖的结果。而细胞死亡过程的紊乱与肿瘤的形成密切相关。现已知细胞死亡的方式有2种：坏死和凋亡。

细胞凋亡是一种生理性的、高度程序化的、自动的细胞死亡过程。以细胞固缩，染色质浓集，凋亡小体形成及细胞核DNA特征性降解为特征。细胞凋亡不仅具有维持组织内细胞数稳定的功能，而且可以维持基因型的准确性，减少表型变异，消除变化的基因型。从而阻止癌变发生。因此，细胞凋亡的异常可能是癌变过程的重要环节之一。

(3)免疫功能紊乱：

肿瘤的发生、发展和转移与机体的免疫状态密切相关。现已知与这一免疫抑制有关的因素包括：

①封闭因子，即结合在瘤表面的抗原-抗体复合物，妨碍新的特异性抗体形成和免疫活性细胞的作用。

②免疫功能低下，由于肿瘤特异性抗原反复性刺激先出现免疫耐受，而后免疫麻痹，宿主免疫系统失去监视功能。病期越晚这种现象越明显。

③免疫抑制性α-球蛋白增加，超出生理浓度。

目前随着免疫学基础理论和免疫学技术的突破性进展，肿瘤免疫学发展很快。新的肿瘤相关性抗原不断发现，利用杂交瘤技术制得单克隆抗体不断增加，许多淋巴因子或细胞因子如干扰素、白细胞介素、集落刺激因子、肿瘤坏死因子等以及肿瘤杀伤细胞如自然杀伤细胞、T杀伤细胞、LAK细胞等对肿瘤作用的认识不断深入等，不仅促进了对胃癌病因发病机制的认识，而且已经或正在应用于胃癌的诊断、预后判断、治疗和预防。

(4)非免疫保护因素低下：

有实验证明在致癌物质存在的情况下，胃黏膜屏障和抗损害因素与损害因素相互作用对胃癌的发病起重要作用。一些抗氧化的维生素如维生素A、C、E和β-胡萝卜素等有防癌作用。长期体内含量不足时，有利肿瘤发生，可能与氧自由基活性增加、细胞免疫功能降低和细胞间隙联接交通受阻等有关。近年发现叶酸缺乏与胃癌发病有关，因叶酸是一碳单位的供体，与DNA甲基化有关，缺乏时可致基因甲基化水平降低，易发生癌变。

(5)氧自由基的作用：

实验证实氧自由基在诱癌、促癌和抗癌方面均起重要作用，它可启动细胞分裂，可使DNA合成和整个细胞受损，并可活化癌基因导致癌变。在自由基作用下生成脂质过氧化物(LPO)，可使某些“致癌原”变成致癌物，促进癌变。线粒体内Mn-超氧化物歧化酶(Mn-SOD)活性明显丧失是致癌的一个原因。氧自由基可能是启动细胞凋亡的因素之一。

(6)消化道激素的作用：

已经发现胃癌组织中有7种内分泌细胞，与胃癌细胞共同构成癌巢，浸润于间质，通过自分泌或旁分泌的方式对癌组织的自身生长、分化、代谢、组织学类型和浸润转移等发挥作用。胃泌素可以引起胃癌组织弥漫性纤维组织增生，预后极差。胃泌素干扰剂——丙谷胺可以抑制胃泌素促肿瘤生长的作用。Bennett等报告，在胃癌组织中可检测到一种转化生长因子(α-TGF)和生长因子受体的患者预后极差。某些不典型增生若有此因子发现癌变率甚高。多数观察表明雌激素对胃癌发生和生长有刺激作用，而雄激素有抑制作用。Marita发现催乳素的阳性率与胃癌浸润深度及淋巴转移范围呈正相关。

(7)疾病因素：

现已公认，一些疾病患者胃癌发病率增高，故视为癌前病变，又称癌前状态。此类患者视为高危人群。包括慢性萎缩性胃炎、胃溃疡、胃息肉、残胃和肥厚性胃炎等。

3.病理变化：

由正常胃黏膜发展成胃癌是一个漫长的渐进的过程，在此过程中出现的某些过渡性病变称为癌前病变。现认为胃黏膜肠上皮化生和异型增生有癌前意义，而后者意义更大。

(1)异型增生：

又称不典型增生。是指胃黏膜上皮偏离了正常生长和分化的病理学变化，包括细胞异型，结构紊乱和分化异常。常见于萎缩性胃炎、胃溃疡边缘和胃癌旁组织。是公认的胃癌前病变。

目前异型增生分级尚不统一，有一定主观性。国内分轻中重3级。内镜随访结果表明，其癌变率分别为：轻度2.5%，中度4%～8%，重度10%～83%。

大量临床观察资料表明，异型增生未必一定癌变，其发展方向可能有三：

①逆转。

②长期无变化。

③由轻至重，最后癌变。

只是这三种情况发生的条件和规律尚未完全阐明，预示其发展方向的指标尚未找到，恰当的治疗方法尚需进一步研究。根据我国胃癌综合考察组所获得的有关资料，初步设想下列的病因模式图(图2)。

(2)肠上皮化生：

胃黏膜肠上皮化生(肠化)是指在胃黏膜上出现了类似肠腺上皮，而具有吸收细胞、杯状细胞和潘氏细胞等，不再分泌中性黏液蛋白而是分泌酸性黏液蛋白，有相对不成熟性和向肠和胃双向分化的特点。肠化起始于幽门腺颈部干细胞，使幽门腺管上皮变成肠化上皮。肠化好发于胃窦幽门腺区，逐渐向移行部及体部扩展，与胃癌好发部位相同，并有随年龄增长范围扩大的趋势。肠化常见于慢性胃炎特别是萎缩性胃炎、胃溃疡边缘和癌旁组织。病变程度也分3级：轻度，胃小区内偶见肠化腺管;中度，约可达1/2;而重度则大部分胃小区被肠化腺管代替。

根据吸收细胞的形态将肠化分为2型，即吸收细胞具有发达的微绒毛、胞浆内无黏液颗粒、小肠上皮相关酶阳性者称完全型，相反则称不完全型。又根据其分泌粘蛋白的种类分为：小肠型分泌唾液酸粘蛋白，结肠型分泌氧-乙酰化唾液酸粘蛋白。1979年Jass又发现一种分泌硫酸粘蛋白(sulphomucins)的肠化，属不完全型结肠型肠化又称Ⅲ型肠化。此型肠化有分化不成熟，多种癌相关抗原如MG7、MGdl、MG3、CEA、CA19-9、涎酸化糖蛋白、Lee抗原等以及癌基因产物rasP21、FasP85等检出率明显高于正常和其他肠化，细胞核DNA含量增加等特点，故与胃癌关系密切。文献报告肠化经1～10年随访癌变率为1.9%。一般认为肠化与分化型肠型胃癌有关，近来研究揭示部分也与胃型胃癌，部分弥漫型胃癌有关，也可能与少数共存胃型管状上皮癌和低分化弥漫性癌有关。

(3)腺体异性扩张：

胃黏膜腺体扩张可分单纯性和异型性两种，前者腺体扩张轻微，无萎缩和异型性，局灶性或孤立分布，经治疗可恢复正常。少数转化为异型扩张，又称囊性异型扩张，腺体扩张严重伴萎缩，可伴异型增生和肠化。国内报告癌变率9.9%，可能是重要的癌前病变。

综上所述，胃癌病因和发病机制非常复杂，是一个由多种外界致癌因素作用于有缺陷的机体，或在某种遗传的背景上，对致癌物呈特异性反应，经过长时期、多步骤而形成的恶性疾病。有人认为胃癌发病年龄虽在中年，但致癌作用在青春发育期已经发生。目前，一般倾向于以慢性胃炎-肠化-异型增生-胃癌的模式发病。

二、发病机制

胃癌发病起始于黏膜上皮层，多为单中心发生，少数为多中心发生。后者也多因相距不远逐渐发展融合成一个癌灶，偶形成双癌。癌灶逐渐发展，同时向水平方向和深层浸润和扩散，逐渐累及胃壁各层甚至周围脏器，也可通过多种途径转移。病期早期对疗效和预后的影响很大。

1.大体病理

按照胃癌侵犯胃壁的深浅，被分为早期胃癌与进展期胃癌。侵犯深度不超过黏膜下层者称早期胃癌，侵至肌层者称中期胃癌，侵及浆膜及浆膜以外者称晚期胃癌，中、晚期胃癌合称进展期胃癌。

(1)早期胃癌：

是指癌组织局限于胃黏膜或黏膜下层的胃癌，不论其有无淋巴结转移。它的最大直径一般在5cm以下，直径小于1cm的称小胃癌，小于0.5cm称微小胃癌。原位癌是指未突破固有膜的癌肿也属早期胃癌，但难于识别。

(2)进展期胃癌：

进展期胃癌指肿瘤组织已超过黏膜下层。胃癌发展一旦突破黏膜下层而累及肌层时即称为进展期胃癌。癌灶可累及肌层、浆膜和邻近脏器，多有转移。进展期胃癌大体形态各异，常能反映其生物学特性，故常为人所重视。1923年Borrmann提出的分型方法，一直为国内外所沿用，简便实用。

Borrmann1型：隆起型又称息肉状癌或巨块型。向胃腔内隆起，可有浅表溃疡或糜烂，浸润不明显，生长缓慢，转移晚。

Borrmann2型：局限溃疡型。溃疡明显，边缘隆起，浸润现象不明显。

Borrmann3型：浸润溃疡型。明显溃疡伴明显浸润。

Borrmann4型：弥漫浸润型。病变浸润胃壁各层且广泛，边界不清，黏膜皱襞消失，胃壁增厚变硬，故称“革囊胃”。4型中以3型和2型多见，1型则少见。

近年又提出：Borrmann0型，也称表浅或平坦浸润型。

我国分6型：结节蕈伞型，盘状蕈伞型，局限溃疡型，浸润溃疡型和局限浸润型和弥漫浸润型(图5)。

2.组织病理学

1979年世界卫生组织(WHO)按组织学分类将胃癌分为①腺癌：包括乳头状腺癌、管状腺癌、黏液腺癌和黏液癌(印戒细胞癌)，又根据其分化程度进一步分为高分化、中分化和低分化3种;②腺鳞癌;③鳞癌;④类癌;⑤未分化癌;⑥未分类癌。

我国分为4型：①腺癌：包括乳头状腺癌、管状腺癌、黏液腺癌(分为高分化、中分化和低分化3种);②黏液癌(印戒细胞癌);③未分化癌;④特殊类型癌：腺鳞癌、鳞癌、类癌、未分化癌和混合型癌(图6)。

1965年Lauren根据胃癌的组织细胞学特点，将胃癌分成肠型胃癌和弥漫型胃癌两种类型：①肠型，源于肠上皮化生，分化较好，大体形态多为蕈伞型;②胃型，起源于胃固有膜，包括未分化癌和黏液癌，癌组织分化较差，巨体形态多为溃疡型和弥漫浸润型。二者在组织结构、流行病学和预后等方面有明显差异，这一分类方法得到广泛应用。一般同一癌灶中常有组织类型和分化程度各异的癌组织(细胞)共存，并随病期发展有所演变。

根据国内外资料统计，早期胃癌有如下组织学特点：①早期胃癌有分化较高的倾向，随着向黏膜下浸润其分化程度向不成熟方向发展;②国外早期胃癌未见黏液腺癌，国内统计则不尽然;③隆起型多见高、中分化型乳头状腺癌、管状腺癌，而未分化癌少见，凹陷型则多见印戒细胞癌和分化型腺癌，而乳头状腺癌少见;④浅表局限型癌多见高分化管状腺癌;⑤广泛浅表型多见2～3种组织学类型同存，以高分化管状腺癌和低分化腺癌较多，也可见乳头状腺癌和印戒细胞癌。

3.扩散和转移

（1）扩散

癌组织在胃壁内生长扩散的形式主要是直接浸润，可沿垂直方向向纵深发展，累及肌层，浆膜层乃至周围脏器如大网膜、肝脏、胰腺、脾脏、横结肠、空肠、膈肌甚至腹壁等。也可沿水平方向扩散，贲门部胃癌可经黏膜和黏膜下层向食管直接浸润扩展，幽门部胃癌可沿浆膜下层淋巴管向十二指肠扩散。Ming将其生长方式分为膨胀型和浸润型。张氏则分为3型：

①膨胀性增殖或团块状浸润，呈排压性浸润。

②弥漫性浸润或浸润性增殖。

③巢状浸润，腺样癌巢分散地在组织内浸润，既不形成团块也不呈弥漫性。较晚期的胃癌，同一病例常以非一种方式扩散。

(2)淋巴转移：

经过淋巴途径转移是胃癌的主要转移方式。实践证明随胃癌发生部位不同，其淋巴转移途径具有一定规律。因此，掌握胃癌淋巴结分布情况及其转移规律，对于胃癌的手术治疗具有十分重要的意义。

胃壁各层，尤其黏膜下层和浆膜下层有丰富的淋巴管网络。因此，很容易形成淋巴管道扩散转移。

为了弄清胃癌淋巴转移的规律，学者对胃的淋巴引流方向进行了深入的研究。Rouvere把胃分成4个淋巴引流区：①胃小弯区(胃左淋巴结);②肝区、幽门部(胃右淋巴结);③肝区、胃网膜右部(胃网膜右淋巴结);④脾区(胃网膜左淋巴结)。在实际应用中有缺陷。1985年日本学者将周围淋巴结分布区规定为18个组(图7)，并依据胃癌所在不同部位的淋巴结引流途径和方向，由近而远归纳为三个组(表2)。这种分站分组法不仅与传统分区一致，而且更深入地说明了胃淋巴结引流方向。能够更精确地反映胃淋巴结转移的普遍规律。

还有一些特殊扩散转移方式：①跳跃式淋巴结转移。②腹膜种植。癌组织浸润至浆膜后，癌细胞浸出可种植在腹膜或某些脏器上，形成种植性癌性腹膜炎盆腔脏器种植性转移;③女性生殖器官转移。胃癌有卵巢转移倾向，原因不清，称Krukenberg瘤，以印戒细胞癌多见。子宫颈转移少见。④经胸导管逆行至左锁骨上淋巴结(Virchow淋巴结)，也可经肝圆韧带转移至脐周，形成腹壁转移性癌。

(3)血行转移：

多发生于癌的晚期，癌灶浸润破坏血管，癌细胞侵入血管，发生全身播散，最常见转移部位为肝、肺、肾、脑等器官，其次是胰腺、肾上腺和骨等，尚有骨髓和皮肤等。

胃癌扩散的速度和转移方式等受其生物学行为特性和机体免疫状态影响，是影响预后的重要因素。

(4)腹腔种植：

当胃的浆膜层被侵犯后，瘤细胞可脱落、种植于腹腔其他器官的浆膜上及壁腹膜，盆腔内的直肠前陷窝和卵巢是常发生种植转移的处所，转移到卵巢的胃癌称为Krukenberg肿瘤。

(5)早期胃癌的扩散和转移：

黏膜内癌可长期在黏膜内停留，主要沿水平方向扩散，黏膜内管状腺癌多呈增殖型扩散(排压性增殖)，印戒细胞癌长呈浸润增殖性扩散。需经长期发展才向深层扩散，癌组织扩散的深度是影响预后的重要因素。

早期胃癌浸润的深度又是影响淋巴结转移的最重要因素。黏膜内癌淋巴结转移仅4%，而黏膜下层癌可达18.9%。浸润越深淋巴结转移机会越多。其次，肿瘤的大小也是影响因素之一，肿瘤越大淋巴结转移的几率越大。低分化型多淋巴结转移。

早期胃癌也可血行转移，多为肝脏受累。据统计如下情况多见血行转移：①隆起型癌。②较小早期胃癌。③黏膜下层癌。④幽门窦部癌。⑤高分化腺癌和乳头状腺癌。⑥老年男性。