幽门螺杆菌根除治疗会影响胃肠微生态平衡吗?

陈烨  南方医科大学南方医院消化科，广东 广州 510515

摘要：人体胃肠道是微生物种类最多、功能最强大的微生态系统，胃肠道微生态失衡与多种疾病的发生发展密切相关。为我们所熟知的幽门螺杆菌（HP）是定植在胃内的一种致病菌，关于HP 感染的处理，多个国际指南或国内共识意见均明确给出了主要包含质子泵抑制剂和两种抗生素的根除方案，随着对 HP 感染认识的加深和治疗方案的普及，HP 根除是否会导致胃肠道微生态的失衡并带来失衡相关后果？这一问题日益受到关注。本文将围绕这一问题进行文献综述并提出自己的认识。

关键词：幽门螺杆菌；根除治疗；胃肠

Would Helicobacter pylori eradication influence dysbiosis of gastrointestinal microbiota

Chen Ye

Gastroenterology Department of Southern Hospital, Southern Medical University, Guangzhou 510515, Guangdong, China

Abstract：Gastrointestinal tract is a microecosystem which is inhabited by the largest number of microbiota with most powerful function in human body. The dysbiosis of gastrointestinal microbiota is closely related to the pathogenesis and progression of many diseases. Helicobacter pylori, well-known to us, is a pathogen in stomach. As for the management of H. pylori infection, many international guideline or local consensus have clearly suggested the therapeutic regimens, including H. pylori inhibition with proton pump inhibitor and H. pylori eradication with two antibiotics. As the deepening understanding of H. pylori infection and more common use of its therapeutic regimens, more attention have been paid to whether H. pylori eradication would influence the dysbiosis of gastrointestinal microbiota and related consequences. This paper gives a review of related literatures and summarizes my viewpoints.

Key words: Helicobacter pylori, Eradication, Dysbiosis

人类健康离不开寄居在人体表面或内部的微生物群（Microbiota）与宿主之间的平衡， 口腔、皮肤、肺脏、泌尿生殖道和胃肠道等都拥有自己独特的微生物群落，它们与宿主相互作用、互相依赖、共同进化，形成动态稳定的微生态系统（Microecosystem），其中胃肠道是目前研究最多、包含微生物最复杂、功能最强大的微生态系统[1]。胃肠微生态平衡在消化、吸收、代谢、免疫以及抑制病原菌定植等过程中起重要作用，而其结构或功能的紊乱可导致多种疾病发生。作为胃内研究最多的微生物，幽门螺杆菌（Helicobacter pylori,HP）可导致胃粘膜的持续性损害，与慢性胃炎、消化道溃疡、胃黏膜相关淋巴组织（ mucosaassociated lymphoid tissue, MALT）淋巴瘤及胃癌等多种胃肠道疾病有关，目前全球已达成共识，应给予HP感染者根除治疗，除非有抗衡因素的考虑[2-3]。在最新的关于HP感染处理的Masstricht V共识中，HP与胃肠微生物群的关系单独加以讨论，并得出10条相关陈述[3]。由于根除 HP的抗生素均为口服给药，消化道药物浓度大，联用的质子泵抑制剂(proton pump inhibitor,PPI）提高了胃内的pH值，改变了胃内酸性环境，HP根除治疗是否会导致胃肠道微 生态的失衡并带来失衡相关后果呢？这是一个日益受到临床医生和患者共同关注的问题。本文将重点对HP感染和根除后胃肠微生态的改变做一综述，并提出笔者对这一问题的粗浅认识， 希望能有助于对HP、胃肠微生态与人类健康之间关系的认识。

1.HP感染对胃肠道微生态的影响

由于胃酸的存在，胃一度曾被认为是个“无菌”的器官，直到HP被发现，人们才真正开始关心胃内微生物群，并且发现HP并非胃内唯一的寄居微生物；近几年随着高通量测序技术和宏基因组学的发展和运用，越来越多的胃内微生物被鉴定，绝大部分是细菌。健康人胃内细菌有上百种之多，主要包括厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门和放线菌门等，最常见的种属是链球菌属；而在HP感染者，胃内微生物多样性明显减低，主要以HP所在的变形菌门为主， 占90%以上[4]。在萎缩性胃炎患者，胃内主导菌群从普雷沃菌向链球菌迁移[5]；胃癌患者胃内各种链球菌属细菌明显占主导地位，其次是乳杆菌、韦荣菌和普雷沃菌[6]；通过微生物组学技术比较胃炎、肠化和胃癌患者的胃内菌群组成，发现尽管不同的检测方法显示具体的差异菌属不一致，但胃癌患者胃内微生物组成明显不同于胃炎及肠化患者[7-8]。动物实验显示， 如果胃内没有共生菌群，HP感染后的INS-GAS小鼠胃粘膜炎性损伤明显减低，进展为上皮内瘤变的时间明显延长[9]；以上结果提示除了HP，其他细菌亦参与了胃内病变的发生，HP与非HP细菌可能协同促进了胃内炎症乃至瘤变的发生发展，但HP如何影响胃微生物群尚不明确。

HP 感染对肠道微生物群是否有影响？已知 HP 感染者粪便中可分离出 HP，提示其作为肠道上游的细菌，极有可能与肠道微生物群产生交互作用。有研究表明 HP 感染后肠道内肠杆菌、梭菌、韦荣球菌数量均有所下降，乳杆菌属（主要是嗜酸乳杆菌）数量则可增加[10]。因多数关于肠道微生物群的研究来自粪便标本，其结果的改变很难判定是来自于上游的胃还是下游的肠道，更多关于 HP 与肠道微生物互作的证据应该来自于 HP 感染者根除前后肠道菌群发生的变化。

2.幽门螺杆菌根除对胃肠道微生态的影响

国内外共识早已达成一致，HP感染可导致胃粘膜的持续性损害，与慢性胃炎、消化道溃疡、萎缩性胃炎、胃癌等多种胃肠道疾病相关，应给与HP感染者根除治疗；目前推荐的治疗方案为质子泵抑制剂（PPIs）+铋剂+2种抗生素四联疗法，除非有抗衡因素的考虑[1-2]。30 余年来，一方面大量临床研究证明根除HP有益于修复损伤胃黏膜、改善消化不良症状、促进消化性溃疡愈合，并降低持续胃黏膜炎性反应进展至胃恶性病变的风险；另一方面HP根除治疗可能出现一系列胃肠功能不适的副作用，根除治疗是否会对胃肠道微生物群产生影响？这种影响是长期的还是暂时的？这些问题的正确解答是帮助我们做出合理的临床决策的前提。

HP根除治疗成功的关键是 PPIs 的抑酸作用与抗生素的杀菌作用。PPIs 强大的抑酸作用不仅降低了胃酸对外源性细菌的清除，削弱了自身的天然胃酸屏障，同时使得机体消化能力减弱，高分子营养物质未经充分消化吸收进入肠道后可能促进某些病原菌生长，对菌群结构产生影响；PPIs 也会降低胃内粘液浓度，延长胃的排空时间，引发小肠细菌过度生长以及艰难梭菌感染等肠道微生态失衡相关并发症[11]。国内外多项研究显示长期使用 PPIs 导致结肠菌群结构变化，主要表现为梭菌属减少，肠球菌属及链球菌属增加，是促进艰难梭菌感染和复发的重要危险因素[11-12]。但国内此类报道甚少，除研究进展滞后外，可能与中国人更丰富的肠道菌群多样性降低了艰难梭菌感染风险有关。

根除方案中另一类不可或缺的药物是抗生素，包括阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑等， 常规方案至少是 2 种抗生素的联用。抗生素的广泛应用使肠道中抗菌药物敏感菌株逐步减少，耐药菌株逐步增加，耐药菌大量繁殖，各种细菌数量和比例发生失衡[13]。近期一项纳入 1135名研究对象的深度测序结果表明，抗生素可以显著改变肠道微生物组的结构、功能及多样[14]。奥美拉唑联合甲硝唑、阿莫西林或者克拉霉素方案常常导致耐药性链球菌属、葡萄菌属、肠球菌属、肠杆菌科以及拟杆菌属比例的增加。标准三联疗法可使大多数患者肠道内条件致病菌如大肠杆菌、志贺菌以及肺炎克雷伯菌等比例上升，并取代正常菌群而成为优势菌群[15]。这种失衡的微生态环境可能是部分患者出现腹泻、腹胀以及恶心等不适的主要原因。有学者以 PPI 联合克拉霉素、甲硝唑方案根除 HP 感染者，并分析治疗前后口腔和下消化道菌群组成，发现治疗 1 周后两个部位的细菌多样性均降低，放线菌门数量明显减少，尽管菌群在短期内可以恢复到治疗前水平，但始终处于“易激惹”的状态，完全恢复至治疗前水平最长所需时间可达 4 年[16]。所以在 Masstricht V 共识中指出：为避免长期临床后果，胃肠道微生物群不成熟或不稳定者根除 HP 治疗需谨慎；根除 HP 所用的抗菌药物可使肠道微生物群中部分细菌产生选择性耐药，但未发现来自中国人群的报道；根除 HP 对胃肠道微生物群存在短期影响，长期影响还需要更多的研究才能阐明[3,17] 。

3.益生菌对 HP 根除的辅助作用

胃肠道微生态系统庞大而复杂，影响因素众多，关于胃肠微生态与HP感染及根除前后变化的研究尚涉及人种、生活环境、根除药物的种类和疗程、给药方式等因素，研究间缺乏同质性，目前难以得出明确的一致的结论。但正是基于HP与胃肠微生物群之间存在互作的考量， 很多研究人员一直在不断尝试改善HP根除方案，以降低根除治疗的副作用、提高根除效能。益生菌在HP根除治疗中的作用备受关注，多项基于RCT的荟萃分析显示，益生菌作为HP常规根除治疗的辅助用药，可以降低根除治疗中的不良反应，但是否能提高根除率存在一定分歧[17-19]。益生菌可能通过提高消化道内其他有益菌的数量和活性、抑制HP在胃黏膜上皮的定植和生长、降低HP感染后的炎症及免疫反应等作用促进HP根除。但不同益生菌菌株、不同剂量和不同使用疗程都可能对研究结果产生影响，将这些RCT研究合并在一起分析可能会对结果产生误判，因此Masstricht V共识和我国最新出台的第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告均指出，益生菌提高HP根除率，更多的可能是因为降低了根除治疗中的副作用而间接提高了依从性，而非直接对抗HP。未来尚需要更多的设计严格的临床研究来证实益生菌在HP根除治疗中的作用。

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