《中药、天然药物治疗冠心病心绞痛临床研究指导原则》解读

程龙
（国家食品药品监督管理局药品审评中心中药民族药临床部，北京100038）

【摘要】《中药、天然药物治疗冠心病心绞痛临床研究指导原则》于2011年7月20日由国家食品药品监督管理局颁布。该适应证的临床研究技术要求得到了质的提高，试验设计更加科学、规范。本文从社会发展、研究与技术审评的需要等方面论述该指导原则的重要性。与2002年的指导原则作了针对性的比较，解读该指导原则的关键技术问题和基本框架，以期研究者能正确理解并执行。

【关键词】中药；天然药物；临床研究；指导原则；冠心病心绞痛

Interpretation of Guideline for Clinical Study on Angina Pectoris of CHD Treated with Traditional
Chinese Medicines and Natural Medicines
Cheng Long

（Clinical Department of Chinese and Folk Medicines of the Center for Drug Evaluation, the State Food and Drug Administration, Beijing 100038， China）

【ABSTRACT】 Guideline for Clinical Study on Angina Pectoris of CHD Treated with Traditional Chinese Medicines and Natural Medicines was promulgated by the State Food and Drug Administration on July 20th，2011.The technical requirements for the clinical trials on angina pectoris were improved substantially and the design of clinical trials was more scientific and standardized. This paper discussed the importance of the guideline in terms of social development and the needs of research and technical evaluation. With the comparison of the previous guideline made in 2002， the critical and technical issues and the basic
framework of the newly published guideline were interpreted.

【KEY WORDS】 Traditional Chinese Medicine；Natural Medicine；Clinical Study；Guideline；Angina Pectoris
of CHD

《中药、天然药物治疗冠心病心绞痛临床研究指导原则》于2011年7月20日由国家食品药品监督管理局颁布。该指导原则的撰写由2006年启动到颁布经历了5年的时间。本文从修订指导原则的必要性以及本指导原则的框架结构作一讨论。

一、《中药、天然药物治疗冠心病心绞痛临床研究指导原则》修订的必要性

1.1经济社会发展的需要

随着医疗保健服务水平的不断提高和居民膳食结构及生活方式的改变，心血管疾病成为当今危害人类健康和生命最主要的疾病之一[1]。冠心病心绞痛发作频繁，严重影响了患者的生活与工作，降低了患者的生活质量，给患者本人、家庭和社会均带来巨大的负担。因此，冠心病心绞痛的新药研发已成为新药研究的一大热点。

随着新药研发水平的不断提高，新药研发的立项已逐渐走向理智。对于有着明显化药优势的疾病，中药不再与其抗衡，而中医优势病种新药的研发，就成为新药研究的趋势。中医药在治疗冠心病心绞痛方面的明显优势，体现为避免耐药、不良反应少，适合长期服用，对于症状（证候）的改善作用明显等治疗特色。因此，胸痹心痛是中医治疗的特色病种，有着良好的发展前景。

从目前我中心申报量来看，经不完全统计，心血管品种居所有申报适应证的前列，其中又以用于冠心病心绞痛的新药所占比例最高。

二、研发与技术审评的需要

1993年[2]和2002年[3]的《中药新药临床研究指导原则》在指导中药新药研发和审评水平的提高方面，发挥了历史性的作用，但站在社会、科学发展的今天来审视，尽管也收载了胸痹（冠心病心绞痛）的临床研究指导原则，但尚存在较多的不足，主要的问题如下：

2.1缺乏更具针对性的指导

新药的临床研究应根据处方特点进行合理、科学的设计。冠心病心绞痛的新药类别多样，试验目的亦有不同。既有有效成分、有效部位，也有中药复方，甚至中西复方；剂型多样，既有普通口服制剂，也有较多注射剂，甚至外用制剂。不同的类别和剂型，不同的试验目的，临床试验设计是完全不同的。但原指导原则更类似一个新药的临床试验方案，缺乏根据药品特点的设计。

2.2研究目标不明确

原指导原则未强调不稳定性心绞痛与稳定性心绞痛应分别观察，应给予不同的处理和不同的疗效评价标准。

2.3试验目的不明确

急性心绞痛止痛与降低心绞痛发病次数、缓解心绞痛症状以及减少心血管事件发病率的试验目的不同，临床试验设计不同，原指导原则未予明确说明。

2.4诊断评价标准滞后

原指导原则对临床试验报告的描述，仍沿用为1979年中西医结合防治冠心病心绞痛及心律失常座谈会制定的诊断标准；疗效评价标准和主要疗效指标没有体现中药的治疗特色，诸如中药对患者生活质量的改善等中药特色没有涉及。

2.5安全性评价未突出适应证特点

安全性的评价是与适应证紧密联系在一起的，原指导原则的安全性指标多为一般的安全性观察，没有针对性的安全性指标设计。本指导原则强调应根据药品的处方特点，结合药理毒理的试验结果，设计具有针对性的安全性指标，按照不同分期，不断增加和完善安全性评价指标。
综上所述，原指导原则存在的技术缺陷，给研发者和审评者都带来了困惑，结合学科发展，完善指导原则，引导研发者提高研发的质量和效率，已形成广泛共识。

三、冠心病心绞痛临床研究关键技术问题

在指导原则修订的过程中，经过广泛的讨论和征求意见，在冠心病心绞痛临床研究的关键技术方面形成以下共识：

3.1 冠心病心绞痛疾病概念的确定如何？

3.2 冠心病心绞痛疾病分型、分度、分期标准的确定如何？

3.3 该适应证试验目的有哪些？目前的研究现状如何？

3.4 冠心病心绞痛的临床试验如何围绕不同目的进行不同试验设计？

3.5 对于减少心脏病事件发生率等终点指标的临床试验设计有什么特殊要求和考虑（如病例数、疗程等特殊要求）。

3.6 如何在不同分期的试验设计中体现冠心病心绞痛的适应证特点？如该适应证I期是否有特殊要求问题。

3.7 冠心病心绞痛诊断标准的确定。如中医证候的诊断标准如何推荐？

3.8 纳入标准的确定。如临床试验洗脱期的要求，在纳入病例前推荐进行安慰剂准备是否可行？

3.9 对照药（阳性药及安慰剂）的应用及要求问题。

3.10 中医证候的评价标准以及评分标准，如何推荐？

3.11 不同给药途径的疗效评价特点问题（口服、注射剂）。如何体现治疗冠心病心绞痛的中药注射

剂的剂型特点？

3.12 疗效评价标准的制定问题。如不同特点（改善症状、治疗作用）的药物疗效指标确定问题。

3.13 运动平板试验在有效性评价中的运用问题。如运动平板试验在中药新药治疗冠心病心绞痛疗效评价中的作用和地位，应如何要求才能既评价药品疗效，又符合目前中药的临床研究实际？

3.14 治疗冠心病心绞痛中药新药有效性评价的关键点？如何体现中药的疗效评价要点？冠心病心绞痛中医证候评价的难点及解决方案。

3.15 生活质量评价在中药治疗冠心病心绞痛新药评价中的作用？如何推荐使用合理、科学的量表？

3.16 合并用药治疗急性冠脉综合征是否可行？稳定性和不稳定性心绞痛的分别观察。如何评价合并用药，合并治疗对新药有效性和安全性评价的影响？

3.17 急重症安全性评价的关注点。

3.18 该适应证随访的意义，如何要求？停药后的处理有何要求？

3.19 如何体现临床前药理毒理试验结果对临床试验设计的参考作用？
以下3个问题涉及到技术管理层面：

3.20 如何看待欧盟、日本相关指导原则的指导作用？

3.21 2002年指导原则[3]总论部分是否需要在该指导原则中有所体现？

3.22 天然药物和传统中药评价体系的区别？

四、中药、天然药物治疗冠心病心绞痛临床研究指导原则的基本框架

4.1 基本框架制定的考虑

结合2002年指导原则在临床评价中所起的作用及目前临床研究中存在的问题，为达到使临床研究更加符合中药研发规律和评价规律，体现中药特色的目标，框架设计考虑了以下几点：强调从组方特点及临床前基础情况出发，确定临床试验目的。紧密围绕试验目的的不同，重点突出设计中的关注点或要点，如设计上，从不同分期上体现中药特点。有效性评价上，从中药复方制剂特点及中医证候上体现中药特色。可以根据不同的试验目的设计出不同的研究模式，设计出不同的研究方案，而不仅仅是一个试验方案的模板，避免僵化理解和简单套用，同时兼顾学科前沿性和实际可操作性，以引导研发者积极思考。

4.2 框架设计的具体形式

不以具体的试验方案形式出现，不以“分期”为纲，以“目的”为纲。结合审评时发现的临床研究或设计中出现的常见问题，重点突出强调应关注的内容。

五、本指导原则的主要变化

相对于2002年《中药新药治疗冠心病心绞痛临床研究指导原则》[3]，本指导原则的主要变化点为：

5.1 2002年指导原则是以临床试验方案的格式表示，未突出试验目的，内容过于细化，易造成简单套用，不能反映不同药物的特点。本指导原则强调不同研究目的，研究内容应不同，以试验目的为出发点，无具体细化直接可以套用的方案，鼓励根据不同研究药物的不同特点去思考设计。

5.2 本指导原则涉及到试验设计的主要内容及关键点，弥补了2002年指导原则许多项目或内容的缺乏。

5.3 2002年指导原则基于当时的状况列出了诊断标准，并将中医证型辨证固定为8种类型，许多研究者不再主动研究其他证型。本指导原则无具体细化的标准，将公认的部分内容放在文献中，不突出强调几个证型，鼓励可根据组方特点确定不同证型，自行进行研究，同时要求进行中医证候评价。

5.4 本指导原则试图将运动平板试验按不同试验目的区别要求，确定了运动平板试验的指标。

5.5 本指导原则强调安全性选择应具有针对性，应考虑药物特点、疾病特点、不同分期增加不同指
标等。

5.6 本指导原则更加详细、全面地将合并用药及随访相关要点结合在试验设计项下。

5.7 本指导原则强调应将稳定性和不稳定性心绞痛加以区分。

5.8 2002年指导原则试验目的重点不甚突出，缺乏技术评价关键点的介绍。本指导原则重点强调不同试验目的应设计不同试验方案。针对不同目的，评价时点及疗程设计应不同。针对不同目的，评价的重点指标应不同。如缓解急性发作，心绞痛缓解时间应为主要疗效指标；以改善症状为目的，则心绞痛疗效以及运动耐量为主要疗效指标。

5.9 本指导原则关注生活质量评价的指标要求。

5.10 本指导原则针对药物不同类型，评价的重点不同。对于有中医理论的组方，应验证中医证候疗效。而天然药物、有效成分/部位应进行Ⅱ期探索研究（剂量探索、作用特点探索、或证候探索）。

5.11 本指导原则关注了试验质量控制的问题。
药品研发是一个系统工程，随着科技发展不断进步，药品评价同样需要与时俱进。科学的评价来自于科学的试验数据，来自于科学的试验设计。希望药品研发领域的专家、研究者能够正确理解认识新版指导原则，并加以合理利用。

参考文献：

[1]李立明.流行病学[M].6版.北京：人民卫生出版社，2007：388-406.

[2]卫生部.中药新药临床研究指导原则（第一辑）[S].1993-08-16.

[3]郑筱萸,任德全.中药新药临床研究指导原则（试行）[M].北京：中国医药科技出版社，2002.

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