lncRNA 00707通过miR-613调控胃癌MGC-803、SGC-7901细胞的恶性生物学行为

吕海栋a,周堤侠a,祁玉娟b
(青海省人民医院a.肿瘤外科;b.肿瘤内科,青海西宁810007)

【摘 要】目的:探讨长链非编码RNA 00707 (lncRNA 00707)和微小RNA-613(miR-613)对胃癌细胞增殖和转移的调控作用及其相关机制。方法:收集2014年1月至2018年6月青海省人民医院肿瘤外科89例原发性胃癌组织及癌旁组织标本以及胃癌MGC-803、SGC-790、BGC-823细胞,采用qPCR实验检测胃癌组织和细胞系中lncRNA 00707、miR-613的表达水平。分别建立lncRNA 00707低表达和过表达细胞模型,采用CCK-8实验检测MGC-803、SGC-7901细胞增殖能力,Transwell法检测MGC-803、SGC-7901细胞迁移和侵袭能力。用双荧光素酶基因报告实验验证lncRNA 00707与miR-613的靶向关系。结果:与癌旁组织相比,胃癌组织中lncRNA 00707呈明显高表达(P<0.01),lncRNA 00707表达水平与WHO分期呈正相关(P<0.05);与正常细胞系GES-1相比,胃癌细胞系中lncRNA 00707表达明显上调(P<0.05)。敲低lncRNA 00707可明显抑制SGC-7901细胞的增殖、侵袭和迁移能力(均P<0.05);lncRNA 00707过表达可明显提高MGC-803细胞的增殖和迁移能力(P<0.05)。与阴性对照组相比,lncRNA 00707过表达显著降低了miR-613荧光素酶报告载体的荧光素酶活性,而下调MGC-803和SCG-7901细胞中lncRNA 00707,miR-613的表达显著增加(均P<0.01)。结论:lncRNA 00707在胃癌组织和细胞系中发挥促癌效应,其可以通过抑制miR-613而促进胃癌MGC-803和SCG-7901细胞的增殖和转移。

【关键词】长链非编码RNA 00707;微小RNA-613;胃癌;MGC-803细胞;SCG-7901细胞;增殖;迁移

[中图分类号]R739.1;R735.1     [文献标识码]A       [文章编号]1007-385X(2019)09-0999-07

lncRNA 00707 regulates malignant biological behavior of gastric cancer MGC-803
and SGC-7901 cells via miR-613

LYU Haidong a,ZHOU Dixia a,QI Yujuan b
(a.Department of Surgical Oncology;b.Interinal Medicine-Oncology,Qinghai
Provincial People's Hospital,Xining 810007,Qinghai,China)

【Abstract】Objective:To investigate the role of long chain non-coding RNA 00707(lncRNA 00707)and micro RNA-613(miR-613)in regulating the proliferation and metastasis of gastric cancer cells and its underlying mechanisms.Methods:Eighty-nine pairs of primary gastric cancer tissues and corresponding prar-cancerous tissues were collected from the Department of Surgical Oncology,Qinghai Provincial People's Hospital during January 2014 and June 2018 for this study.The expressions of lncRNA00707 and miR-613 in gastric cancer tissues and cells were detected by qPCR.The lncRNA00707 low expression and over-expression models of MGC-803 and SGC-7901 cells were established;The proliferation of gastric cancer cells was monitored by CCK-8 assay,and Transwell assay was performed to determine the migration and invasion of gastric cancer cells.Dual luciferase gene reporter assay was adopted to validate the relationship between lncRNA 00707 and miR-613.Results:Compared with para-cancerous tissues and normal cell line GES-1,the expression of lncRNA 00707 was significantly up-regulated in cancer tissues and cell lines,and the expression of lncRNA00707 was positively correlated with WHO stage(all P<0.05).Down-regulation of lncRNA 00707 significantly inhibited the proliferation and migration of SGC-7901 cells,while overexpression of lncRNA00707 exerted the opposite effect(all P<0.05).Compared with negative control group,lncRNA00707 over-expression significantly reduced the luciferase activity of miR-613;in the contrary,the luciferase activity of miR-163 was significantly increased in MGC-803 and SGC-7901 cells with lncRNA 00707 knockdown(all P<0.01).Conclusion:lncRNA 00707 facilitates the proliferation,migration and invasion of gastric cancer cells by inhibiting the function of miR-613,which exerts a protumorigenic effect in gastric cancer.

【Key words】long chain non-coding RNA(lncRNA 00707);miR-613;gastric carcinoma;MGC-830 cell;SCG-7091 cell;proliferation;metastasis

胃癌作为最常见的恶性肿瘤之一,是全球第三大癌症死亡原因[1]。随着现代医学水平的提高,胃癌患者的生存率显著提高[2]。然而,早期胃癌缺乏典型症状,相当一部分胃癌患者被明确诊断时已发生转移,目前对其缺乏根治性方法[3]。即使经过化疗,也仍有较高的病死率[4-5]。近年来研究[6-7]发现,非编码RNA与胃癌的发生、发展、侵袭、转移密切相关,在胃癌的诊断与治疗方面具有潜在的重大意义。长链非编码 RNA(long-chain non-coding RNA,lncRNA)和微小RNA(microRNA,miRNA)同属于非编码RNA,其异常表达及相互作用在肿瘤的发生和发展过程中发挥重要作用,可能是肿瘤新的治疗靶点[8]。有研究[9-10]发现,lncRNA 00707通过作用于miR-206增加CDK14促进肝细胞癌进展,同时,lncRNA 00707可以激活ERK/JNK/AKT通路促进肝细胞癌进展。此外,有研究[11]表明,miR-613通过靶向ATOH1促进结肠癌细胞增殖、侵袭和迁移。然而,目前关于lncRNA00707和miR-613的表达与胃癌关系的研究较少。本研究拟检测lncRNA 00707在胃癌组织和细胞中的表达水平,同时探究其对胃癌细胞增殖、迁移和侵袭的作用及下游机制,以期为临床上治疗胃癌提供新的实验依据。

1   资料与方法

1.1  组织标本、细胞系及主要试剂

收集2014年1月至2018年6月青海省人民医院肿瘤外科89例原发性胃癌组织及癌旁组织标本。其中男38例、女61例,年龄(60.25±6.21)岁。肿瘤分化程度依据Edmondson-Steiner分级标准确定。肿瘤分期参照美国肿瘤研究联合委员会(AJCC)第7版分期系统的标准。所有患者在采集标本前均未接受术前抗肿瘤治疗。组织样本的收集和使用征得患者同意并签署知情同意书,并获得青海省人民医院伦理委员会的批准。手术切除后,在-80°C下立即用液氮保存组织样本。

人胃癌细胞系 MGC-803、SGC-7901、BGC-823及人胃黏膜上皮细胞株GES-1购自中国科学院上海细胞库。

TRIzol购自美国Invitogen公司,DMEM和胎牛血清购自美国Biological Industries公司,CCK-8试剂盒购自武汉华美生物工程有限公司,Transwell小室购自美国Corning公司,Annexin V-FITC双染细胞凋亡检测试剂盒购自上海贝博生物有限公司,双荧光素酶检测试剂盒购自Promega公司,RNA提取试剂盒和定量PCR试剂盒SYBR premix Ex TaqTM购自日本TaKaRa公司。

1.2  细胞培养
所有细胞在10%胎牛血清、1%青霉素和链霉素、RPMI-1640培养基下培养,置于5% CO2、37 ℃培养箱中,每隔3 d换液1次,待细胞铺满培养瓶底进行传代。以下所有试验均取处于对数生长期的细胞。

1.3  细胞转染

使用PBS缓冲液将SGC-7901细胞清洗干净,重复3次,胰酶消化细胞2 min,转移至无菌15 ml离心管,离心并计数细胞,以每孔4×105个细胞接种于6孔板中,使汇合度达70%左右,使用无血清培养基按3μl/L进行稀释转染试剂,37 ℃孵育20 min,用无血清培养基分别将si-lncRNA 00707和对照组按50μmol/L浓度稀释,常温下孵育5 min,最后与转染试剂等体积分别混匀,37 ℃培养箱继续培养。12 h后,观察转染细胞状态,并将无血清培养基更换为完全培养基,继续培养,继续培养48 h后,提取细胞RNA,验证转染效率。同样方法把过表达lncRNA 00707和对照组转染到胃癌细胞系MGC-803中。lncRNA 00707敲除质粒和过表达质粒由GenePharma公司设计整合。空白质粒作为对照。根据协议用脂质体3000转染细胞MGC-803、SGC-7901。实验分为NC组、si-lncRNA 00707 组、lncRNA 00707组、lncRNA 00707+miR-613 mimics组。用Geneticin选出稳定转染的细胞。

1.4  qPCR实验检测胃癌组织及细胞中lncRNA 00707和miR-613的表达

所有RNA均根据使用说明用TRIzol试剂提取。用TaqMan miR-613 MicroRNA kits扩增miR-613。然后用SuperScript First Strand cDNA System逆转录为cDNA。用SYBRPremixExTaqkit在ABI Step One real-time PCR system上进行qRT-PCR分析。qPCR反应条件:95 ℃预变性10 min,95℃ 15s,60 ℃ 15s,45个循环,获取荧光信号温度为60 ℃。以GAPDH为检测lncRNA 00707表达水平内参,以 U6 为检测miR-613的内参。引物序列:lncRNA 00707 F为5'-TCACATCTGTGAAAAGAGTGCT-3,R为5'-CTGGACTGTGAGTACCAGGC-3';miR-613 F为5'-GTGAGTGCGTTTCCAAGTGT‐3',R为5'‐TGAGTGGCAAAGAAGGAACAT- 3';GAPDHF为5'-GAGTCAACGGATTTGGTCGT-3',R为5'-TTGATTTTGGAGGGATCTCG-3';U6 F为5'-TTGGTCTGATCTGGCACATATAC-3',R为5'-AAAAATATGGAGCGCTTCACG-3'。采用2-ΔΔCt 法进行计算lncRNA 00707和miR-613的表达水平。实验重复3次。

1.5  CCK-8实验检测胃癌MGC-803、SCG-7901细胞增殖能力

联合组转染细胞根据试剂盒说明书,然加入10μl增强CCK-8试剂,在37 ℃下孵育1 h。在450 nm处测定光密度(D)值。实验重复3次。

1.6  Transwell实验检测胃癌MGC-803、SCG-7901细胞迁移和侵袭

联合组转染细胞接种到Transwell的小室内(2.5×104细胞/孔),小室内细胞重悬在无血清的培养基中,而小室底部是含有20%血清的培养基。对于迁移实验,小室的内部不加Matrigel,而侵袭实验是预先在小室的内部铺上一层Matrigel模拟细胞外基质(Matrigel的终浓度为2 mg/ml,用不含血清的培养液稀释后,每个小室滴加40 μl,在37℃放置30 min到1 h至胶凝)。待细胞迁移和侵袭24 h后,将小室取出,甲醛和乙酸混合液固定15 min后,PBS清洗,然后用结晶紫进行染色,染色后用1×PBS冲洗,最后用棉签将小室内的细胞擦掉,在显微镜下对发生侵袭和迁移的细胞进行计数。

1.7  双荧光素酶基因报告实验验证miR-20a与TGF-BR2的靶向结合

用双荧光素酶报告分析系统实施荧光素酶报告基因检测实验。野生型lncRNA00707及突变型lncRNA 00707的目的片段被构建并整合入pGL3 vector以构建pGL3-lncRNA 00707-wild type (lncRNA 00707-Wt)和pGL3-lncRNA 00707-mutant (lncRNA 00707-Mut)reporter vector。将lncRNA00707-Wt或lncRNA00707-Mut与miR-613 mimics或阴性对照物共转染GES-1细胞。转染48 h后,移去细胞培养板中的培养液,用洗涤液进行洗涤,弃去洗涤液后在孔中加入1×细胞裂解液裂解细胞。室温下振荡器上振荡5~10 min,移入离心管中3000×g离心5min,弃上清。按照双荧光素酶报告基因试剂盒说明书,用酶标仪检测萤火虫和海肾荧光值,并以海肾荧光值作为内参。实验重复3次。

1.8  统计学处理

采用SPSS22.0统计学软件,计量数据以 x ˉ ± s 表示,2组间比较采用独立样本t检验和近似t检验;多组间的均数比较采用单因素方差分析,组内的两两比较采用SNK-q检验;以P<0.05或P<0.01表示差异有统计学意义。

2   结果

2.1  lncRNA00707在胃癌组织和细胞系中呈明显高表达
qPCR实验检测结果显示,与癌旁组织相比,胃癌组织中lncRNA 00707呈明显高表达(P<0.01,图1A);当89例胃癌标本按WHO分期分层时,lncRNA00707表达水平与WHO分期呈正相关(P<0.05或P<0.01,图1B);与正常细胞系GES-1相比,胃癌细胞系中lncRNA 00707表达明显上调(P<0.05或P<0.01,图1C)。为了进一步检测lncRNA 00707的表达水平与胃癌患者临床病理标之间的相关性,按照中位数方法将患者分为lncRNA 00707高表达组和lncRNA00707低表达组。结果显示,高表达lncRNA00707与肿瘤体积大、出现淋巴结转移、肿瘤分期高显著相关(P<0.05或P<0.01,表1)。

2.2  敲减lncRNA 00707抑制胃癌SGC-7901细胞增殖、迁移及侵袭
CCK-8实验检测结果显示,敲减lncRNA 00707可明显抑制SGC-7901细胞的增殖能力(P<0.05,图2A)。Transwell实验检测结果显示,lncRNA 00707敲减明显降低SGC-7901细胞迁移(P<0.05,图2B)和侵袭能力(P<0.05,图2C)。上述结果表明,下调lncRNA 00707的表达对胃癌细胞增殖和转移有明显的抑制作用。

2.3过表达lncRNA00707促进胃癌MGC-803细胞增殖、迁移及侵袭
CCK-8实验检测，lncRNA00707过表达可明显提高MGC-803细胞的增殖能力(P<0.05，图3A)。Transwell实验检测结果显示，lncRNA00707的过表达明显提高MGC-803细胞迁移能力(P<0.05，图3B)与细胞侵袭(P<0.05，图3C)。以上结果表明，lncRNA00707过表达对胃癌细胞增殖、迁移及侵袭有明显的促进作用。

2.4lncRNA00707直接靶向作用于miR-613
通过Starbase数据库中检索lncRNA00707潜在的目标基因，结果(图4A)显示，lncRNA00707包含miR-613的保守目标位点。qPCR实验检测胃癌组织中lncRNA00707和miR-613的表达相关性，结果(图4B)显示，lncRNA00707和miR-613之间呈明显负向调控关系(P<0.05)。为进一步验证lncRNA00707与miR-613的直接结合，双荧光素酶基因报告实验验证结果(图4C)显示，与阴性对照组相比，lncRNA00707过表达显著降低了miR-613荧光素酶报告载体的荧光素酶活性(P<0.05)，而miR-613过表达对lncRNA00707-Mut的荧光素酶活性没有显著影响(P>0.05)，表明miR-613是lncRNA00707的靶向miRNA。此外，下调胃癌细胞MGC-803和SCG-7901的lncRNA00707

2.5lncRNA00707通过靶向miR-613调控胃癌细胞增殖和迁移
CCK-8实验检测结果(图5A、B)显示，miR-613模拟物的转染降低了SCG-7901细胞增殖能力，而lncRNA00707的过表达抑制了miR-613的作用(P<0.05)。Transwell实验检测结果(图5C)显示，miR-613模拟物的转染降低了SCG-7901细胞迁移能力，但这种作用可被lncRNA00707的过表达抵消(P<0.05)。上述结果表明，lncRNA00707可以通过调节miR-613影响胃癌的进展。

3  讨论

lncRNA是一类定位于细胞核或细胞质中的单链RNA，其碱基序列长度大于200nt。lncRNA虽不参与蛋白质的表达，但在表观遗传学、转录及转录后等多种层面调控基因的表达[13]。例如，lncRNAMDC1-AS通过MDC1依赖机制抑制胃癌细胞的增殖和转移[14]，lncRNAGNAT1-1通过Wnt/β-连环蛋白途径抑制胃癌细胞增殖和侵袭[15]。此外，有研究[16]发现，lncRNA00707在肝癌组织和细胞中发挥促癌效应，其可以通过抑制miR-206的功能而促进肝癌细胞的增殖、迁移和侵袭。然而目前没有研究充分证实lncRNA00707和胃癌的关系。本课题集中研究了ln-cRNA00707在胃癌细胞中的作用及其潜在机制，观察到lncRNA00707在胃癌组织中表达显著高于邻近正常组织，其上调与晚期恶性肿瘤指标的升高正相关。上调或下调的功能实验用于探索lncRNA00707对胃瘤细胞生物学行为的作用，数据显示lncRNA00707过表达对SCG-7901和MGC-803细胞的增殖、转移有明显的促进作用。此外，低表达lncRNA00707对SCG-7901和MGC-803细胞的增殖、转移有明显的抑制作用，提示lncRNA00707在胃癌的发展过程中发挥促癌效应。
作为内源性非编码RNA，mi-RNA是胃癌形成、转移中起作用的重要因素之一，其通过基因调控参与许多生物学过程(如细胞增殖、分化、凋亡、侵袭和发育)[17]。例如，有研究[18]发现，miRNA-96-5p通过靶向Fox1抑制胃癌细胞的增殖、侵袭和转移，而HU等[19]研究发现，miR-532通过靶向NKD1促进胃癌的迁移和侵袭。此外，miR-613是已被证实的具有抑癌效应的miRNA，在包括骨肉瘤、甲状腺乳头状癌等癌症中起抑癌的作用。有研究[20]发现，miR-613抑制趋化因子受体4(CXCR4)而抑制的骨肉瘤生长和肺转移。同时，miR-613通过调控鞘氨醇激酶2从而抑制甲状腺乳头状癌的增殖、迁移和侵袭[21]，而在胃癌中，miR-613通过抑制脑源性神经营养因子(BDNF)抑制胃癌的扩散、迁移和入侵[22]，表明miR-613在肿瘤中发挥抑癌效应。本研究也发现，相较于癌旁组织，miR-613在胃癌组织中表达下调，也提示miR-613在胃癌的发展过程中发挥抑癌效应。

有研究[23]发现，lncRNA通过与miRNA完全结合产生ceRNA或在转录后水平促进蛋白质稳定来调节胃癌的发生和发展。为进一步研究lncRNA00707调控胃癌生长的下游分子机制，本研究通过生物信息学分析发现，miR-613是lncRNA00707作用的靶点，且miR-613和lncRNA00707在胃癌组织中的表达存在负相关关系，且在胃癌细胞中，过表达lncRNA00707抑制了细胞内miR-613的表达。此外，miR-613模拟物的转染抵消了lncRNA00707对促进胃癌细胞增殖、迁移的效应。以上研究表明，miR-613在胃癌细胞中发挥抑癌效应，且lncRNA00707可以通过靶向抑制胃癌细胞中miR-613而发挥促癌效应。

综上所述，lncRNA00707可以促进胃癌的增殖、迁移和侵袭，可以作为胃癌诊断和治疗的潜在标志物；此外，miR-613在胃癌细胞中发挥抑癌效应，而lncRNA00707可以通过靶向抑制miR-613发挥促癌效应。总之，本研究探究了胃癌发展过程中的新的制，也为胃癌的诊断和治疗提供了新的实验依据。

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