临床药师参与1例复杂胆道感染患者的个体化抗感染治疗实践

凌琳1，王丽丽2，史天陆3，苏丹3
(1.合肥市滨湖医院药学部，安徽合肥230601；2.大连市第六人民医院药剂科，辽宁大连116000；3.安徽医科大学附属省立医院药剂科，安徽合肥230001)

【摘 要】：目的探讨临床药师在肝内外胆管结石伴胆道感染患者抗感染治疗中的作用。方法临床药师参与1例胆道术后感染患者的治疗过程，根据患者血常规、血生化、体温、血培养及病原菌特点等病情变化协助临床医师调整抗感染治疗方案，先后提出经验性胆道感染的药物选择、针对合并胆道感染和肺部感染换用左氧氟沙星、根据血培养及胆汁培养结果分析污染菌及致病菌、抗木糖氧化产碱杆菌的药物选择等，治疗过程中密切观察药物治疗效果和药品不良反应，并对患者进行用药教育。结果临床医师部分采纳临床药师建议，患者病情好转，治疗22d后痊愈出院。结论临床药师参与临床治疗，为患者提供药学服务，结合患者个体化病情，通过解读细菌培养结果制定抗感染治疗方案，对复杂性胆道感染的治疗可发挥重要作用。

【关键词】：临床药师；胆道感染；细菌培养；药学监护

doi: 10. 3 9 6 9 /j. issn. 1009 - 6 4 6 9 .2 0 1 7 .1 1 .0 4 4

Pharmaceutical practice of clinical pharmacist's in individual anti-infection treatment for complicated biliary tract surgery
LING Lin1, WANG Lili2，SHI Tianlu3，SU Dan 3
(1.Department of Pharmacy, Hefei Binhu Hospital, Anhui, Hefei 230601, China ；2. Department of Pharmacy,Dalian Sixty People’s Hospital Affiliated of Dalian Medical University ,Daliang, Liaoning 116000 , China ；3. Department of Pharmacy, The Provincial Hospital Affiliated to Anhui Medical University,Hefei，Anhui 230001, China)

【Abstract】 ：Objective To explore the role of clinical pharmacists participating in anti-infective treatment for a patient with intra-and extrahepatic bile duct stone accompanying infection of biliary tract. Methods Clinical pharmacists participated in the treatment process of one patient with intra-and extrahepatic bile duct stone accompanying infection of biliary tract, assisted physicians to adjust antibiotics therapy plan according to the blood routine examination, blood biochemical examination, body temperature, blood culture and characteristics of pathogenic bacteria of the patient, and given several suggestions as the drug selection for empirical biliary tract infections, replacement levofloxacin for biliary tract infection complicated with pulmonary infection. The pathogenic bacterium or contamination bacterium based on the result of blood culture and bacterial culture were identified. Therapeutic efficacy and ADR should be observed closely during treatment, and medication education should be performed for the patient. Results Physicians adopted the suggestions of clinical
pharmacists. The patient was improved and discharged from hospital with drugs 22 days later. Conclusions The clinical pharmacists involving in clinical treatm- ent, provide pharmaceutical service play an important role in the treatment of complex biliary tract infection by interpreting the result of bacterial culture and developing anti-infective therapy in com bination with patient individual condition.

【Key words】Clinical pharmacist； Biliary tract infection； Bacteria culture； Pharmaceutical care

胆道感染是指胆道内有细菌感染，可单独存在，但多与胆结石同时存在，互为因果。随着抗菌药物种类的增多，临床上治疗胆道感染时不规范、不合理使用抗菌药物的现象日渐严重，导致病原菌耐药性不断增加。细菌培养及药敏试验已是临床治疗胆道感染时重要的参考指标之一，但如何正确根据患者病情个体化解读细菌培养及药敏试验结果，并结合不同抗菌药物的特点选择最适宜的抗菌药物，协助医师制定合理的抗感染治疗方案，避免延误患者的有效药物治疗，缩短住院日，是临床药师面临的挑战和机遇。笔者以1例胆道术后伴胆道感染患者为例，结合具体临床实践，探讨临床药师在抗感染治疗，尤其是对细菌培养结果的个体化解读和实施药学监护中的作用。

1  病例资料

1.1病史摘要患者，男性，58岁，因“上腹部疼痛伴寒战、发热、眼黄、尿黄5月余”于2016年11月8日入院。患者1996年无明显诱因后出现腹痛，发热伴皮肤黄染，就诊于外院，诊断为“胆囊结石、梗阻性胆道感染”急诊行胆总管切开减压取石+T型管引流术，2007年再次出现上述症状就诊于外院诊断为“肝内外胆管结石伴梗阻感染”后行“胆囊切除+胆总管切开探查取石+左外叶肝切除+肝门部胆管狭窄切开整形+胆囊十二指肠瘘修补+T管引流+空肠造瘘术”，近5个月出现发作性上腹部疼痛伴寒战、发热、眼黄、尿黄，就诊于外院CT检查示：“肝门区及肝内胆管结石，脾大”，为进一步诊治，入住我院进行治疗。患者既往无结核病及肝炎病史、无外伤史；无食物、药物过敏史。入院诊断：肝内外胆管结石、胆道感染、梗阻性黄疸、胆道术后。

1.2治疗经过入院后完善相关检查，结合患者病史、症状体征及影像学检查，诊断为梗阻性黄疸、胆总管结石，手术指征明确，各项术前检查未见明显禁忌，11月10日血常规结果示：白细胞9.62x109L—1，中性粒细胞百分比0.769，11月11日行“胆总管切开取石术+左肝部分切除术”，术中探查右肝未及肿块，左肝外叶缺如，左肝内叶膨胀性增生；腹腔严重广泛粘连；胃、十二指肠、胰腺、结肠及盆腔未触及肿块，胆囊缺如，取胆汁做培养，术前30min予以头孢呋辛1.5g，静脉滴注，预防用药，手术顺利，术后予以生长抑素联合奥曲肽抑酶、奥美拉唑制酸、氟比洛芬酯镇痛以及补液等治疗。11月12日术后第1天出现发热，体温39℃，白细胞13.55x109L—1，中性粒细胞百分比0.923，T管引流约100mL墨绿色胆汁，右上腹引流约35mL淡血性液体，考虑胆道感染，予以头孢米诺1g，静脉滴注，每12h给药一次抗感染治疗。11月15日回报11月11日留术中胆汁普通培养加药敏结果示，嗜水气单胞菌对阿米卡星、环丙沙星、头孢替坦、头孢吡肟、庆大霉素、亚胺培南、左氧氟沙星、复方新诺明、哌拉西林/他唑巴坦敏感；对氨苄西林、氨苄西林/舒巴坦、氨曲南、头孢曲松、头孢哌酮/舒巴坦、头孢唑啉耐药，提示头孢米诺有效，继续原方案治疗。11月16日，患者持续发热，最高体温达38.7℃，白细胞12.21x109L—1，中性粒细胞百分比0.721，双下肺呼吸音粗，床边卧位胸片提示考虑两肺炎症，临床药师建议调整治疗方案，与临床医生综合考虑后停用头孢米诺，改用左氧氟沙星氯化钠注射液0.6g，静脉滴注，1次/天，患者使用非留体类抗炎药氟比洛芬醋术后镇痛，喹诺酮类药物与非留体类抗炎药联用可增加中枢神经系统不良事件的发生率，建议医生换用地佐辛镇痛，医生采纳建议。同时建议于发热时分别送取双侧双管血液、引流液胆汁做细菌培养加药敏结果，因患者抽血不配合临床医生送取双侧单管血培养。

11月21日回报11月16日2份血培养及胆汁培养结果，2份血培养结果中1份血培养加药敏结果示，木糖氧化产碱杆菌对阿米卡星、头孢他啶、头孢替坦、亚胺培南、妥布霉素、哌拉西林/他唑巴坦敏感；对庆大霉素、左氧氟沙星、氨苄西林/舒巴坦中介；对氨苄西林、氨曲南、环丙沙星、头孢曲松、头孢唑啉、头孢吡肟、复方新诺明耐药；另1份血培养结果提示培养5d无菌生长。同时引流液胆汁普通培养加药敏结果示，大肠埃希菌对阿米卡星、氨曲南、头孢他啶、头孢替坦、头孢吡肟、亚胺培南、哌拉西林/他唑巴坦敏感；对氨苄西林、环丙沙星、头孢曲松、头孢唑啉、庆大霉素、左氧氟沙星、氨苄西林/舒巴坦耐药，患者现症状较前已有好转，未发热，白细胞11.32x109L—1，中性粒细胞百分比0.761，临床医生观察患者病情有所好转继续原方案治疗，11月22日患者再次出现发热，体温达38.7℃，临床药师建议调整抗感染治疗方案，根据患者临床表现及实验室检查并参考药敏结果，更换为亚胺培南西司他汀1g，静脉滴注，每12h—次抗感染治疗，使用7d后停药，患者各项体征较入院时明显好转，体温控制较好，予以出院。

2  用药方案调整与用药监护

临床药师参与患者的整个药物治疗过程，根据患者的具体情况，调整抗感染治疗方案。该患者因肝门区及肝内胆管结石，反复引发上腹部疼痛伴寒战、发热、眼黄、尿黄等，易导致急性梗阻性化脓性胆管炎。患者行“胆总管切开取石术+左肝部分切除术”，11月12日术后第1天患者血常规示白细胞和中性粒细胞百分比均明显增高，细菌性胆道感染诊断明确，经验性抗感染治疗选择头孢米诺，选用合理。11月16日使用5d后抗感染效果不佳，患者仍出现发热，临床药师建议送取血培养及胆汁培养，血常规较前未有明显好转，根据患者临床表现及胸片，参考术中胆汁培养和药敏结果与临床医生讨论后换用左氧氟沙星加强抗感染治疗，用法用量：0.6g，l次/天，静脉滴入。患者术后使用非甾体类抗炎药氟比洛芬酯镇痛，左氧氟沙星与氟比洛芬醋存在药物相互作用，《合理应用喹诺酮类抗菌药物治疗下呼吸道感染专家共识》[1]“非留体类抗炎药（NSAID)：喹诺酮类药物与NSAID联用可增加中枢神经系统不良事件的发生率，临床上主要表现为失眠、精神紧张和抽搐，应尽量避免联用。”二者联合使用时形成与7_氨基丁酸（GABA)受体措抗剂相似的立体结构，同样具有相近的阳离子（二胺）和阴离子(羧基)结合位点，使得竞争性地与GABA受体结合，从而抑制了GABA与其受体的结合，导致惊厥的发生。建议临床医生停用非留体类抗炎药，换用地佐辛镇痛，医生采纳。

11月21日胆汁培养结果提示是大肠埃希菌，血培养结果提示是木糖氧化产碱杆菌，临床医生根据患者临床表现考虑血培养为污染菌，继续原方案治疗，11月22日患者再次出现高热，体温达39.3℃，临床药师根据血培养结果综合分析建议结合药敏结果换用亚胺培南西司他汀抗感染治疗，使用7d后复查血常规正常，患者体温逐渐得到控制，痊愈出院。

3  讨论

3.1抗感染治疗方案分析患者实施的是“胆总管切开取石术+左肝部分切除术”，为Ⅲ类切口手术，患者入院前反复感染，与外院治疗多次，此次入院术前体温正常、血常规无明显异常，结合患者情况评估手术为清洁-污染手术，根据《抗菌药物临床应用指导原则》（2015版）[2]有预防应用抗菌药物指征，选用头孢呋辛钠预防用药，药物选择及用药时机正确。患者术后第1天出现发热，血常规提示白细胞、中性粒细胞均升高，考虑为胆道感染。《急性胆道系统感染的诊断和治疗指南》[3]中亦明确指出：“中度和重度急性胆囊炎应根据当地病原学分布和细菌耐药情况、病情的严重程度、既往使用抗菌药物的情况、是否合并肝肾疾病选择抗菌药物。首先进行经验性治疗，在明确致病菌后，应根据药敏试验结果选择合适的抗菌药物进行目标治疗，并定期对疗效进行评估，避免不必要地长期使用抗菌药物。”该患者初始抗感染治疗方案经验性选用头孢米诺钠，头孢米诺是一种具有双重作用的新型头霉素类抗生素，不仅对β-内酰胺类抗生素通常作用点的青霉素结合蛋白显示很强的亲和性、抑制细菌细胞壁合成，同时与肽聚糖结合，抑制肽聚糖与脂蛋白结合以促进溶菌，短时间内显示很强的杀菌力，其作用与第三代头孢菌素相近，但对厌氧菌的作用更强。同时头孢米诺体内分布以腹水、子宫内膜、胆汁中浓度较高，胆道感染一般首选在肝、胆组织和胆汁中分布浓度较高的抗菌药物，故可用于胆道感染的治疗合理。

3.2细菌培养和药敏结果分析患者术中抽取胆汁送细菌培养，3d后胆汁培养结果提示为嗜水气单胞菌，嗜水气单胞菌隶属于气单胞菌属，广泛存在于淡水、污水及土壤中。有关报道大多皮肤和软组织感染常发生于创伤部位与污染的水和土壤接触后，多发生在下肢[4]；送检的胆汁取自术中，标本质量高，污染的可能性小，从药敏结果可知耐药的为青霉素类、第一代头孢、第三代头孢、耐酶青霉素、第三代头孢酶抑制剂，敏感的有氨基糖苷类、头霉素类，碳青霉烯类、喹诺酮类等，可参考性较高，根据药敏结果使用头孢米诺抗感染治疗，但仔细分析药敏结果可知头孢菌素类均耐药，青霉素、耐酶青霉素耐药，敏感的有头霉素、喹诺酮、碳青霉烯类，需要考虑细菌是否为产超广谱β-内酰胺酶（ES-BLs)[5-6]，结合患者入院前反复出现胆道感染，临床药师建议选药应覆盖产ESBLs，轻中度胆道感染选用头孢米诺抗感染治疗选药合理。患者头孢米诺使用3d后感染症状仍有发热，无明显好转，临床药师根据患者情况判断应为中重度胆道感染，建议换用碳青霉烯类，碳青霉烯类抗生素对产ESBLs菌株具有高度抗菌活性，是目前治疗产ESBLs肠杆菌科细菌所致各种感染的最为有效和可靠的抗菌药物：头霉素类对ESBLs稳定，对产ESBLs大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌有较好的抗菌活性，但其耐药率明显高于碳青霉烯类抗生素、头孢哌酮舒巴坦等，因此头霉素类可用于产ESBLs敏感菌株所致的轻中度感染患者的治疗，主要用于产ESBLs菌株感染的降阶梯治疗[7]；临床医生综合考虑后换用喹诺酮类药物左氧氟沙星抗感染治疗。

左氧氟沙星抗感染治疗第6天，11月21日血培养及胆汁培养结果回报，血培养结果提示为木糖氧化产碱杆菌，胆汁培养提示为大肠埃希菌。血培养结果提示的木糖氧化产碱杆菌属非发酵革兰阴性杆菌，广泛存在于自然界，在正常人的胃肠道和耳中也偶可分离到，是人类少见的致病菌。但该菌在临床上可引起多部位感染，尤其机体抵抗力差者更易感染[8]。临床医生考虑患者临床症状好转，判断血培养结果为污染菌。血液培养的污染菌，主要是来自人体皮肤的常在菌，例如：凝固酶阴性葡萄球菌（简称CNS)、棍棒形菌属、痤疮杆菌、芽孢杆菌、微球菌属以及草绿色链球菌，特别是医护人员在采检时，未能选用适当有效的皮肤消毒剂和彻底消毒抽血部位，更能引发上述皮肤常在菌出现于血液培养分离菌中。爱荷华纳大学附设医院所研拟的一套监控血液培养污染菌的流程，如果第一套血液培养分离出致病菌，但随后之48h内所抽的血液培养（不论是一套或二套）结果均为阴性，则上述第一套所分离之致病菌则视为污染菌。若48h内只抽一套或者48h内再多抽一套且分离出相同的致病菌，则临床医师必须先参阅该病人之相关临床资料后，再行判定之[9-11]。参考患者临床资料包括病史、白细胞数目、体温、血液培养的阳性套数、其他部位送检培养的结果、放射线诊断结果、组织病理切片以及目前病人的临床状况等。而该患者分离为革兰阴性杆菌木糖氧化产碱杆菌，不属于人体皮肤的常在菌，抽取的一套血培养中一瓶阳性结果，另一瓶未报结果，且患者抗感染治疗后仍出现发热，入院前也存在反复感染症状，综合考虑不能判定血培养结果为污染菌。

引流液抽取的胆汁培养提示为大肠埃希菌，大肠埃希菌为革兰阴性杆菌，为胆道常见的致病菌[12]，患者引流袋自术后一直引流，无菌环境不能保证，因此参考性有限，临床药师与临床医生综合分析患者情况，结合患者血培养及胆汁培养结果换用亚胺培南西司他汀抗感染治疗，使用7d后患者无发热，临床症状好转，痊愈出院。

参考文献

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