发布时间:2020年04月02日 08:31:23 来源:振东健康网
杨洋1,刘丽2
(1.河北省保定市第一中心医院消化二科,河北保定071000;2.河北医科大学第二医院消化内科,河北石家庄050000)
【关键词】早期胃癌;胃镜;规范化切除;共识;解读doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2019.06.002
[中图分类号]R735,2[文献标识码]A[文章标号]1007-3205(2019).06-0623-06
我国是胃癌高发国家,根据国家癌症中心报告,2015年我国新发胃癌67.91万例,死亡49.80万例,发病率和病死率均占恶性肿瘤的第二位[1]。早期胃癌因其淋巴结转移风险低适合内镜下切除,具有创伤小、并发症少、恢复快且术后患者生存质量高等优势,不但早已是日本、韩国早期胃癌的标准治疗方式,也获得美国国家综合癌症网络指南、欧洲胃肠内镜学会指南等国际重要指南的推荐。但早期胃癌的内镜下治疗要取得与外科手术一样的治疗效果,需要高质量规范化的操作,包括术前评估规范化、术中切除规范化、术后处理规范化、病理评估规范化及术后随访规范化等。2018年早期胃癌治疗规范研究专家组推出《早期胃癌内镜下规范化切除的专家共识意见》[2],现对其进行解读,以期提高早期胃癌的管理。
1 规范化的术前评估
1.1术前准备
良好的内镜视野是发现早癌的基础。术前15~30min常规应用祛黏液剂和祛泡剂,配比方案:20000U链酶蛋白酶颗粒+1g碳酸氢钠+80mg二甲硅油加入50~80mL水(20~40℃),配合平躺转动体位(平卧→右侧卧位→俯卧→左侧卧位→恢复平卧,每个体位保持5s),可有效清除胃内黏液和气泡。
1.2评估内容
应包括性质诊断、组织分型诊断、水平范围诊断、浸润深度诊断。
首先白光下发现病变是基础。早期胃癌[3]多表现为局部颜色变化(发红或发白),局部形态改变(隆起或凹陷),黏膜粗糙不平,形成糜烂或溃疡,黏膜下血管网中断、消失,黏膜皱襞杵状增粗、融合,黏膜质脆、易自发出血,胃壁局部僵硬等。提高早期胃癌的发现率并不意味着漫无目的寻找,而且基于“不同的土壤孕育不同的种子”理念去寻找。根据中村恭一的胃癌三角理论,萎缩性黏膜多发生分化型胃癌,胃底腺黏膜、非萎缩性黏膜多发生未分化型胃癌,因此胃窦、胃角小弯及萎缩黏膜背景中关注颜色发红的病变(隆起或凹陷),胃体、胃底区域关注颜色发白的凹陷性病变。相对于日本、韩国,我国食管胃交界癌(贲门癌)发病率高,王国清等[4]研究发现贲门癌主要发生在贲门小弯侧,即贲门黏膜脊根部及其与胃体的毗邻区,内镜下相当于时钟的10点位至1点位,面积为1.5~2.0cm2。内镜下注意该区域,重视正面观和倒镜观察,充分利用左右旋转镜身、进镜拉镜等观察技巧以免遗漏病变。
白光内镜下发现可疑病变后,应用图像增强内镜技术:窄带成像技术(narrow band imaging, NBI)、放
大胃镜(magnifying endoscopy, ME)、蓝激光成像技术(blue laser imaging, BLI)等可进一步对病变表面的血管形态及黏膜微结构观察,从而在确定病变性质方面提供帮助。日本福冈大学八尾建史提出VS理论[5],V代表微血管结构,根据血管的形态、管径粗细、排列和分布情况,分为规则、不规则、血管消失。S代表黏膜表面微结构,同样根据表面结构形态、排列、分布情况,分为规则、不规则、表面微结构消失。首先观察边界线是否存在,边界线指胃癌和周围黏膜之间的因微血管和微结构出现中断性改变而形成界线。若无则非癌病变可能大,若有则进一步观察病变的微血管和表面微结构是否存在不规则或缺失。VS理论下内镜诊断早期胃癌符合以下2条之一:不规则微血管结构伴有边界线或不规则表面微结构伴有分界线。研究结果显示97%的早期分化型胃癌符合上述标准,2016年,日本胃肠病学会联合消化内镜学会、胃癌学会以及世界内镜组织推出了应用放大内镜识别早期胃癌的简化流程[6],就是八尾建史教授VS理论的总结与升华。
NBI联合ME观察黏膜微血管和腺管形态、密度改变,同样有助于对组织分型作出推断,而分化类型不同决定着选择不同的治疗方式。Nakayoshi等[7]对165例浅表凹陷型病变(0-Ⅱc型)进行观察发现,分化型早期胃癌中66.1%表现为精细网格结构(fine network pattern, FNP),即癌腺管周围的血管相互连结呈网格状,沿着血管追溯可回到起点;而未分化型早期胃癌中85.7%表现为螺旋状结构(corkscrew pattern, CSP),即血管间无相互连结,呈曲线或螺旋状,逐渐变细、消失。提示肿瘤血管形态变化可推测组织分化类型。Yokoyama等[8]进一步把微血管/微结构分为4种,在精细网状结构、螺旋状结构基础上,增加了小叶内环型1(intra-lobular loop pattern-1, ILL-1)和小叶内环型2(intra-lobular loop pattern-2, ILL-2)。ILL-1型表现为绒毛样腺体结构其内含有袢状微血管;ILL-2在ILL-1基础上出现绒毛样结构破裂。通过257处病灶的分析,分化型胃癌中15.7%表现为FNP型,59.6%表现为ILL-1型,未分化型腺癌中41.2%表现为ILL-2型,58.8%表现为CSP型。
水平范围的判断可借助放大内镜观察边界线,也可以应用传统的染色内镜,浓度0.2%~0.4%的靛胭脂作为蓝色系色素代表,沉积在胃黏膜表面的胃小凹和胃小沟间,增强黏膜表面的凹凸不平,有助于界定病变范围。但值得临床注意的是,无论是放大内镜的VS标准还是色素内镜,对分化型胃癌边界确定有价值,而对于未分化型癌,因为癌细胞始于腺颈部,呈浸润式生长,病变早期黏膜表面可能观察不到微血管或微结构的异常,目前仍推荐四象限阴性活检法界定边界。
白光内镜下的病变形态特征及超声内镜有助于判断浸润深度,电子染色内镜未发现额外的优势。白光内镜通常结合大体分型进行判断。巴黎分型中0~Ⅰ型、0~Ⅱa型病变,浸润深度与病变大小有关,<2cm的0~Ⅰ型和0~Ⅱa型大多数是黏膜内癌,>5cm的0~Ⅰ型、>4cm的0~Ⅱa型和0~Ⅱa型病变表面凹凸不平黏膜下癌比例增加。0~Ⅱb型病变多为黏膜内癌。0~Ⅲ型、0~Ⅱc型及0~Ⅱa+0~Ⅱc混合型如出现胃壁僵硬、凹陷面呈台状上举、皱襞肿大融合、凹陷内出现深凹陷等征象提示黏膜下层浸润。但白光内镜容易低估病变浸润深度,在临床考虑黏膜下层浸润的情况下,可联合超声内镜判断。但超声内镜的影响因素同样较多,如病变部位、病变大小、是否合并溃疡、组织学分型等,如何精准判断浸润深度仍是临床难题。
2 适应证
2.1适应证衍变
根据日本国立癌中心中央医院报道的早期胃癌外科切除病例的术后5年生存率,黏膜内癌为99.3%,黏膜下层癌为96.7%[9],如果内镜下切除术后,淋巴结转移风险黏膜内癌在1%以下,黏膜下层癌在3%以下,则可认为内镜下切除术有与外科根治术有等同效果。Gotoda等[10]回顾性分析5265例早期胃癌外科根治术病例,发现病灶≤2cm、无合并溃疡的分化型黏膜内癌,病灶>2cm、无合并溃疡的分化型黏膜内癌,病灶≤3cm、合并溃疡的分化型黏膜内癌,病灶≤2cm、未分化型的黏膜内癌,病灶≤3cm、分化型黏膜下癌的淋巴结转移率(95%可信区间)分别为0~0.7%、0~0.6%、0~0.6%、0~2.6%、0~2.6%。提示符合绝对和扩大适应证的病变内镜治疗可获得治愈性切除。2010年日本指南[11]正式制定了内镜下切除的绝对适应证:病变≤2cm、无合并溃疡的分化型黏膜内癌。扩大适应证:病变>2cm、无合并溃疡的分化型黏膜内癌;病灶≤3cm、有溃疡的分化型黏膜内癌;病灶≤2cm、无溃疡的未分化型黏膜内癌。超出此标准为超适应证。日本临床肿瘤研究小组关于扩大内镜切除适应证的多中心前瞻性研究结果(JCOG0607试验)以470例直径>2cm、无合并溃疡的分化型胃癌,直径≤3cm、合并溃疡的分化型胃癌病例为研究对象,发现整块切除率99.1%(466/470),317例术后符合治愈性切除的患者无肿瘤复发,其中131例未治愈性切除患者追加外科手术,所有患者5年生存率97%,进一步证实扩大适应证的病变可获得治愈性切除[12]。因此,本共识意见将原列为扩大适应证的直径>2cm、无合并溃疡的分化型胃癌,直径≤3cm、合并溃疡的分化型胃癌列入绝对适应证。形成了最新的标准。内镜下切除的绝对适应证[3]:①无合并溃疡的分化型黏膜内癌;②病灶≤3cm、有溃疡的分化型黏膜内癌;③胃黏膜高级别上皮内瘤变。扩大适应证:病灶≤2cm、无溃疡的未分化型黏膜内癌。
2.2诊断性切除
胃黏膜低级别上皮内瘤变,作为癌前病变,相当于轻度和中度异型增生。目前认为胃黏膜低级别上皮内瘤变,一部分稳定甚至逆转,一部分则发展为高级别上皮内瘤变、浸润癌。荷兰一项纳入92250例大规模队列研究随访14年显示,胃黏膜低级别上皮内瘤变年癌变率0.6%,依据修订的维也纳分类,低级别上皮内瘤变的临床处理包括内镜下切除或随访。但大量研究显示内镜活检病理与切除病理存在较大差异性,可达27.1%~55.1%,提示活检结果不能完全反映胃黏膜病变的性质,可能出现术后病理升级现象。根据Correa模式,黏膜病变往往存在炎症、低级别上皮内瘤变、高级别上皮内瘤变、浸润癌混杂现象。活检取材过少、过浅或部位不准确均可以造成活检病理低估。因此,本共识提出存在病变>2cm、表面发红的凹陷型病变、伴有结节样改变等危险因素,可行诊断性切除,以便作出更准确的病理评估。个人临床经验体会,应用NBI+ME对病变最突出病变进行靶向活检,可提高活检的准确性,胃黏膜低级别上皮内瘤变行内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection, ESD)的指证需进一步总结。
目前公认的几种黏膜下层浸润的内镜征象,如台状上举、胃壁僵硬的表现均是黏膜下深层浸润表现,术前很难对黏膜下浅层浸润作出精准判断,尤其是溃疡的存在,由于溃疡底部炎症、纤维化存在,均会影响黏膜下浸润的判断。因此,本共识也认可对术前难以评估患者,在充分告知内镜治疗受益风险及可能追加外科手术的前提下谨慎行诊断性切除。另外,如患者一般情况差,无法耐受外科手术或拒绝外科手术,也可在充分知情理解的基础上尝试内镜下切除。
3 规范化内镜下切除方法
早期胃癌的内镜下切除方法包括:内镜下黏膜切除术(endoscopic mucosal resection, EMR)、ESD及基于隧道技术的内镜黏膜下隧道剥离术(endoscopic submucosal tunnel dissection, ESTD)。
相比EMR,ESD优势在于不受病变大小和有无溃疡的限制,能整块切除,提供准确的术后病理评估。ESD的标准操作步骤包括标记、黏膜下注射、预切开、黏膜下剥离、创面处理。①标记:基于病变组织分化类型,分化型胃癌距离病变边界3~5mm,未分化型胃癌距离病变边界至少1cm,应用电刀或APC进行电凝标记。②黏膜下注射:生理盐水、甘油果糖、透明质酸钠等液体沿标记点外侧按照先远侧后近侧顺序黏膜下注射,使黏膜层与固有肌层分离,病变充分抬举,呈“馒头状”,保持同一高度、同一平面。③预切开:第一刀切开标准是切断黏膜肌层,黏膜下血管裸露;充分预切开的标准是黏膜层完全切开,黏膜下层充分游离,固有肌层显露;小病变可预先环周切开,较大的病变则可“C”字形切开一侧(最低位),边剥离黏膜下层边切开其他侧黏膜。④黏膜下剥离:充分利用透明帽的支撑作用,应用高频电刀直视下紧贴固有肌层剥离,这样既可以保证剥离深度,又避免切割过多的血管;不同高频电刀技巧不同,Dual刀等先端系刀具由近而远推进性操作,IT刀等绝缘系刀具由远而近回拉式操作。⑤创面处理:完整切除病变后应用电止血钳对创面暴露血管进行电凝处理,必要时可喷洒止血微球、黏膜保护剂等。
ESD已成为早期胃癌的标准方法,但对大面积的病变,仍存在诸多困难,如随着剥离、病变回缩造成视野狭小,且黏膜下注射效果下降。通过建立隧道,可以改善手术视野,充分利用黏膜的牵拉及透明帽在进镜过程中产生的钝性分离作用,提高手术的效率和安全性。因此,本共识提出ESTD适用于病变横径≥3cm的大面积早期胃癌,贲门部、胃体小弯侧和胃窦大弯侧病变以及伴有溃疡、严重纤维化的病变。
4 并发症及处理
出血和穿孔是内镜下切除尤其是ESD最常见的两大并发症。出血分为急性术中出血和迟发性出血。术中出血与其说是并发症,不如说是切开剥离过程中不可完全避免的事件,故ESD操作过程中预防出血更为重要。高质量的黏膜下注射,使黏膜层与固有肌层充分的分离,标准的预切开,熟悉解剖结构及血管的层次,直视下分离血管,应用电刀或止血钳预凝血管均是降低术中出血关键。一旦术中出血,利用附送水的功能冲洗创面,暴露出血点后应用电刀直接电凝止血,如血管较粗可及时换用热活检钳电凝止血,如反复电凝仍无法止血,可使用钛夹夹闭创面,但有可能影响后续的剥离。迟发性出血除了创面血管断端未完全处理外,研究显示还与病变大小(>40mm),服用抗凝药物,大体分型为平坦或凹陷型病变,伴有溃疡,病变位于胃小弯侧,合并心脏病、肝硬化、慢性肾病等因素有关。临床上常采用常规留置胃管、应用质子泵抑制剂或加胃黏膜保护剂等措施预防。术后迟发出血首选内镜下止血治疗,根据镜下情况选用钛夹封闭、热活检钳、药物注射或喷洒等。本共识根据术中出血程度及止血情况,首次推荐采用内镜切除术中出血(endoscopicresectionbleeding,ERB)三级五分法(表1),具有简便易行、指示性强的特点。
穿孔原意是指消化道管腔全层破裂,本共识首次将固有肌层损伤(muscularispropriainjury,MPI)也纳入本概念,并提出MPI三级五分法(表2),可更精准地评估MPI程度。穿孔分为术中穿孔和迟发性穿孔。术中穿孔多操作过程中可发现,即时封闭裂口,配合禁食水、胃肠减压、抗生素使用等治疗,大多数可恢复,仅极少数需中转外科手术修补。如创面直径>1cm,单纯钛夹夹闭困难,可采用荷包缝合等技术。迟发性穿孔是指ESD术后出现腹膜刺激症状或术后腹平片、CT发现膈下游离气体,多发生在ESD术后1~2d,除胃上1/3部胃壁较薄外,大多与ESD操作中反复电凝所致胃壁缺血、坏死有关,如穿孔较小、发现较早,可以考虑保守治疗。如穿孔未能闭合或出现腹膜炎征象,应当及时外科会诊评估是否需外科手术。
5规范的术后管理及随访
5.1减少术后并发症用药
ESD造成的人工溃疡有迟发性出血风险,术后应常规使用抑酸药[13],推荐使用质子泵抑制剂(如奥美拉唑20mg,1次/12h),2~3d后改为口服标准剂量(如奥美拉唑20mg,1次/d),疗程4~8周。研究显示伴有应用糖尿病、凝血功能异常、人工溃疡面积大、操作时间长、过度电凝止血等危险情况,可增加PPI剂量、延长疗程或加用胃黏膜保护剂。
胃ESD围手术期菌血症发生率低,为2.5%~4.3%,不推荐常规应用抗生素。针对高龄患者、伴有糖尿病、免疫功能低下(接受器官移植)、营养不良、切除范围大、操作时间长、合并消化道穿孔或大量出血,可酌情使用第1或第2代头孢类抗生素,术后用药总时间一般不应超过72h。
5.2规范化的病理评估
ESD标本经内镜医师预处理后,尽快交由病理医师规范化取材制片。出具的病理报告内容应包括病变大小、肿瘤大体分型、组织学类型、分化程度、浸润深度、有无脉管浸润、水平/垂直切缘评估和癌旁组织的基础等,以评估是否达到治愈性切除。同时也是反馈学习的过程,术前利用白光、图像增强、超声内镜等技术对病变性质、深度进行判断,术后通过制作病理复原图等手段,反复对比内镜、病理图像,探求放大内镜图像背后的病理本质,验证术前的推断,总结放大内镜下早期胃癌的特征,才能在实践中不断提高自己的内镜诊断水平。
5.3切除后评估推荐“eCura评分系统”
根据本共识,治愈性切除是指:病灶整块切除,≤2cm、垂直切缘与水平切缘阴性、无合并溃疡且无脉管浸润的分化型黏膜内癌。相对治愈性切除:病灶整块切除、垂直切缘与水平切缘阴性且无脉管浸润的且满足以下条件的早期胃癌(①直径>2cm,无溃疡的分化型黏膜内癌;②直径≤3cm,可伴溃疡的分化型黏膜内癌;③直径≤2cm,无溃疡的未分化型黏膜内癌;④直径≤3cm,分化型浅层黏膜下癌)。非治愈性切除:指除治愈性切除和相对治愈性切除以外的早期胃癌的内镜下切除。研究显示ESD术后属于非治愈性切除比例高达10.3%~29.3%[14]。非治愈性切除是复发的独立危险因素,根据指南,非治愈性切除的患者应追加外科手术,但术后发现仅5%~10%的患者存在淋巴结转移[15]。因此,对所有非治愈性切除患者追加手术可能存在过度治疗。临床实践中29%~68%的非治愈性切除患者,因种种原因未追加手术[2]。故非治愈性切除患者应个体化决策。
早期小样本单中心研究显示,部分非治愈性切除患者胃癌特异性生存率追加外科手术组与未追加手术组相比差异无统计学意义[16,17,18]。提示密切观察也是一种可接受的措施,问题在于如何确定哪类人群必须追加外科手术,哪类人群适合内镜随访。相关研究显示淋巴结转移风险与肿瘤大小、肿瘤分化类型、黏膜下层浸润深度、是否有脉管浸润及高龄等因素有关。Hatta等[19,20]通过对1101例ESD术后未达到治愈标准而接受了外科手术患者的资料进行多元回归分析,确定了肿瘤直径>30mm、垂直切缘阳性、淋巴管浸润、血管浸润、浸润深度>SM2这5个参数与早期胃癌淋巴结转移风险独立相关,给这5个参数赋予不同的权重(有淋巴管浸润3分、其他4项1分),提出eCura评分标准,确立风险分层为低危人群(0~1分)、中危人群(2~4分)、高危人群(5~7分)。结果显示低危人群组淋巴结转移率2.5%,肿瘤复发率0.7%,5年生存率99.6%,而ESD术后追加外科手术治疗患者5年生存率99.7%,两者差异无统计学意义,提示低危人群组虽然存在一定的淋巴结转移风险,仍可采用密切随访的保守治疗方案。高危人群淋巴结转移率高达22.7%,应建议患者追加外科手术。中危人群组淋巴结转移率6.7%,追加手术组与未追加手术组在肿瘤特异性病死率和肿瘤复发率差异无统计学意义,治疗方式的选择既要考虑淋巴结转移的风险,也应尊重患者的意愿。7分制的eCura系统简单易行,该评分系统对淋巴结转移风险的预测准确性较高(74%),并且对肿瘤生存率和癌症复发率的预测也具有较高的准确性。
在此基础上第90届日本胃癌年会提出“eCura评价系统”(A/B/C1/C2)。不再单纯划分为治愈性切除和非治愈性切除,而是综合评估是否完整切除以及淋巴结的转移风险,并给出指导意见。eCura-A,符合绝对适应证的病变,满足整块切除,垂直切缘、水平切缘阴性,淋巴管、脉管浸润阴性,建议每6~12个月进行内镜随访。eCura-B,符合扩大适应证的病变及病灶≤3cm分化型黏膜下癌,满足整块切除,垂直切缘、水平切缘阴性,淋巴管、脉管浸润阴性,建议每6~12个月进行内镜+腹部彩超或CT随访,以监测有无转移发生。eCura-C1,分化型癌中满足eCura-A或eCura-B的其他条件,未实现整块切除或水平切缘阳性,建议补充治疗(手术或非手术)或密切随访。eCura-C2,即超适应在病变,提示淋巴结转移风险高,建议手术治疗,或充分知情随访。
5.4同时性癌与异时性癌
同时性癌:指早期胃癌内镜治疗后12个月内内镜下发现新的病灶。异时性癌:指早期胃癌治疗后,超过12个月后发现新的病灶。随访时间不同,文献报道早期胃癌治愈性切除后同时性癌及异时性癌的发生率差距较大,分别为7.5%~14.5%和0.9%~8.5%[21]。同时性癌好发于老年男性,多有肿瘤家族史,有吸烟、饮酒史,大体分型多为隆起性病变,组织学分型为分化型胃癌,可见于胃内各部位,尤其是胃体上部,提示胃镜盲点区需仔细观察。Nitta等[22]结合危险因素进行风险分层,高风险组为年龄<65岁或重度肠上皮化生者;中风险组为年龄<65岁+轻度肠上皮化生及满足以下4项之一,即重度胃黏膜萎缩、分化型胃癌、黏液分型(肠型胃癌)、存在异位胃腺体囊肿;低风险组为年龄<65岁+轻度肠上皮化生及满足以下4项之一,即轻度萎缩、未分化型胃癌、黏液分型(胃型胃癌)、存在异位胃腺体囊肿。结果显示,根据此标准高风险组预测发生同时性癌的敏感度为86.2%,特异度为30.4%,高+中风险组敏感度为98.9%,特异度为9%,可有效预测同时性癌的发生,并以此制定随访计划。
异时性癌的发生并不随时间推移而增加,约有一半发生在起初的2~3年内。男性[21]、幽门螺杆菌感染[21]、大体分型属于非隆起性病变、多灶癌[21]、ESD术前周边黏膜中度和重度萎缩被认为是异时性癌发生的危险因素。
幽门螺杆菌感染是胃癌的主要病因,已有多篇系统综述和Meta分析证实根除幽门螺杆菌可降低早期胃癌内镜切除术后异时性癌的发生。究其原因是随着幽门螺杆菌的根除,可以延缓胃体黏膜萎缩的进展,甚或逆转部分萎缩。因此,国内外指南均将早期胃肿瘤内镜切除术后或手术次全切除列为根除幽门螺杆菌指征之一。值得提醒的是,当幽门螺杆菌被成功根除后约33%的胃腺瘤和隆起性胃癌会变得平坦甚至凹陷,出现胃炎样胃癌,也增加了发现异时癌的难度。经由随访发现的同时性癌、异时性癌只要符合ESD治疗的适应证,可以进行二次ESD,效果可与外科手术媲美。
6 总结
在日本、韩国,ESD早已是早期胃癌的标准治疗方式,近年来随着我国内镜治疗技术的提高,越来越多的医院开展了消化道早期肿瘤的内镜下治疗,但ESD的初衷是淋巴结转移风险较低的早期胃癌,过度的滥用会造成并发症的增加和高比例的追加手术。因此,高质量规范化的ESD迫在眉睫,相信随着新共识的发布和实施,对于消化内镜医师开展ESD工作具有重要指导意义。
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