复方苦参注射液对胃癌化疗患者Th1/Th2细胞漂移和骨髓抑制的影响

葛锐袁艳
湖北省枣阳市中医院药剂科湖北省襄阳市妇幼保健院药剂科

【摘 要】目的研究复方苦参注射液应用于胃癌化疗患者的临床效果。方法回顾性分析112例胃癌化疗患者临床资料，给予复方苦参注射液者纳入观察组(n=45)，其他患者纳入对照组(n=67)。比较治疗前及治疗2个周期后，2组中医症状评分、生活质量[生命质量问卷-胃癌特异模块(QLQ-STO22)]、1型/2型辅助性T淋巴细胞(Th1/Th2)分泌功能指标、骨髓抑制指标变化，分析2组存活情况及2个周期内其他毒副反应发生情况。结果治疗2个周期后，2组胃脘疼痛、纳差、嗳气吞酸症状评分、QLQ-STO22评分及血清Th1分泌功能指标均较治疗前显著下降，且观察组明显低于对照组(P<0.05)；2组血清Th2分泌功能指标水平均较治疗前显著提升，且观察组明显高于对照组(P<0.05)；2组骨髓抑制指标均较治疗前显著下降，且观察组明显高于对照组(P<0.05)。观察组中位生存时间明显多于对照组(P<0.05)。治疗2个周期内，2组严重腹泻、急性肾损伤、肝功能衰竭发生率比较均差异无统计学意义(P>0.05)。结论复方苦参注射液能有效增强胃癌患者化疗效果，纠正Th1/Th2细胞漂移，并缓解骨髓抑制作用，对提高其生活质量与延长生存时间有利。

【关键词】复方苦参注射液；胃癌；化疗；辅助性T淋巴细胞；骨髓抑制；

Effects of compound Kushen injection on Th1/Th2 cell drift and myelosuppression in patients with gastric cancer chemotherapy
GE Rui YUAN Yan
Department of Pharmacy Service, TCM Hopital of Zaoyang City, Hubei

【Abstract】Objective To explore the clinical effects of compound Kushen injection in patients with gastric cancer undergoing chemotherapy. Methods The clinical data of 112 patients with gastric cancer who underwent chemotherapy in our hospital were retrospectively analyzed. The 45 patients in observation group were treated by compound Kushen injection, and the other 67 patients were enrolled as control group. The TCM symptoms scores, quality of life including life quality questionnaire, gastric cancer specific module (QLQ STO22) , and type 1/2 helper T lymphocytes (Th1/Th2) secretion function indexes and the changes of myelosuppressive indexes in both groups were observed and compared before treatment and after 2-cycle treatment. The survival status and the incidence rate of the other toxic and adverse reactions were observed and compared between the two groups. Results After 2-cycle treatment, the symptoms scores of stomach pain, poor appetite and belching and acid regurgitation, and the QLQ STO22 scores and serum Th1 secretion function indexes were significantly decreased in both groups, as compared with those before treatment, moreover, which in observation group were significantly lower than those in control group (P < 0. 05) . After treatment the serum levels of Th2 secretion function indexes in both groups were significantly higher than those before treatment, moreover, which in observation group were significantly higher than those in control group (P < 0. 05) . The myelosuppressive indexes in both groups were significantly lower than those before treatment, which in observation group were significantly higher than those in control group (P < 0. 05) . The meso-position survival time in observation group was significantly longer than that in control group (P < 0. 05) . Within 2 treatment cycles, there were no significant differences in the incidence rates of severe diarrhea, acute kidney injury and liver failure between the two groups (P > 0. 05) . Conclusion Compound Kushen injection can effectively enhance the chemotherapy effects on gastric cancer, which can correct the Th1/Th2 cell drift, and alleviate the myelosuppression, which is beneficial to improve the life quality and prolong survival time of patients.

【Keyword】compound Kushen injection; gastric cancer; chemotherapy; helper T lymphocytes; myelosuppression;

我国属于胃癌高发地区，其发病率与病死率仅次于肺癌与肝癌，表现出典型的“三低一高”(早期诊断率低、手术切除率低、5年存活率低及根治术后反复发转移率高)临床特点[1]。因此多数患者初诊时已丧失手术治疗机会，且根治术仍有其应用局限性，故化疗在胃癌治疗中仍占据举足轻重的地位。近年来新型化疗药物与改良化疗方案相关研究层出不穷，可获得较为理想的客观缓解率，但均不可避免产生一定毒副反应，其中免疫与骨髓抑制尤为突出，对患者生活质量影响极为恶劣，不利于维持其治疗依从性，远期疗效与生存情况堪忧[2]。中医理论多将胃癌归为“反胃”、“胃脘痛”、“噎膈”、“伏梁”等范畴，多认为由饮食失节、情志失调、外感六淫、正气亏虚等因素所致[3]，需以标本兼顾、攻补兼施之法论治。复方苦参注射液是由苦参、白土苓为主要材料制备的中成药物，已证实辅助治疗恶性肿瘤可对癌痛有确切缓解作用[4]。基于此，本研究旨在探讨复方苦参注射液应用于胃癌化疗患者的临床疗效，报告如下。

1  资料与方法

1.1一般资料

回顾性分析2012年7月至2014年6月于湖北省枣阳市中医院和襄阳市妇幼保健院接受治疗的112例胃癌化疗患者临床资料，给予复方苦参注射液者纳入观察组(n=45)，其他患者纳入对照组(n=67)。纳入标准：(1)临床表现、内窥镜、影像学、实验室及组织病理学检查结果均符合胃癌相关中、西医诊断标准者[5，6]；(2)年龄<75岁；(3)预测生存期≥2个月者；(4)近一个月未接受任何抗肿瘤干预措施者。排除标准：(1)合并心、肺、肝、肾等重要器官功能障碍或原发性骨髓功能异常者；(2)对研究内药物有过敏反应者；(3)存在其他部位恶性肿瘤者；(4)伴有上消化道出血、幽门梗阻、活动性感染者；(5)有沟通、认知障碍或无法配合治疗者。脱落标准：(1)中途因不耐受等原因改变治疗方案者；(2)临床资料不完整者；(3)失访或死亡者。观察组：男31例，女14例；年龄46～74岁，平均年龄(61.28±9.45)岁；Ⅲb期20例，Ⅲc期17例，Ⅳ期8例；胃窦癌22例，胃底贲门癌13例，胃体部癌10例；乳头状腺癌18例，管状腺癌13例，黏液腺癌9例，低分化腺癌5例。对照组：男46例，女21例；年龄44～71岁，平均年龄(59.60±9.32)岁；Ⅲb期32例，Ⅲc期25例，Ⅳ期10例；胃窦癌32例，胃底贲门癌19例，胃体部癌16例；乳头状腺癌27例，管状腺癌19例，黏液腺癌13例，低分化腺癌8例。2组一般临床资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

2组均以5-氟尿嘧啶，2000mg/m2，24h持续静脉输注，d1+亚叶酸200mg/m2，静脉滴注，d1+顺铂50mg/m2，静脉滴注，d1为化疗方案，以14d为1个化疗周期，结束后停药1周后重复下1个周期。观察组在上述基础上同时给予复方苦参注射液(商品名岩舒，山西振东制药股份有限公司，规格：5ml)20ml，稀释于250ml0.9%氯化钠溶液中静脉滴注，1次/d，每个化疗周期同步持续用药。2组均于治疗2个周期后观察治疗效果，随访至治疗后4年为止。

1.3观察指标

于治疗前及治疗2个周期后，根据《中药新药临床研究指导原则》[7]中，胃癌涉及的相关内容，对胃脘疼痛、纳差、嗳气吞酸3项症状进行严重度评估，0分：无症状；1分：轻度症状；2分：中度症状；3分：重度症状；借助生命质量问卷-胃癌特异模块(QLQ-STO22)评估患者生活质量[8]，让患者填写关于吞咽困难、疼痛、返流、焦虑等共22项问题，每项问题计1～4分，满分88分，分数越高说明生活质量越差；常规采集患者静脉血样，部分血样于低温下充分凝血、离心后分离出血清，采用1型/2型辅助性T淋巴细胞(Th1、Th2)分泌的干扰素-γ(INF-γ)、白介素-2(IL-2)、白介素-4(IL-4)、白介素-6(IL-6)、血红蛋白(Hb)对应试剂盒，由酶联免疫吸附法(ELISA)测定其血清浓度水平，另一部分血样抗凝后送全自动血细胞分析仪检测白细胞(WBC)及血小板(PLT)计数水平。于2个周期内，对患者采用不良事件通用术语标准4.0版(CTCAEv4.0)进行毒副反应评估[9]，针对除骨髓抑制以外的如腹泻、急性肾损伤、肝功能衰竭等其他毒副反应项目进行严重程度评级，按标准中对应描述进行相关检测，并以0～4级表示“未见明显症状”～“危及生命”，严重毒副反应发生率=(3级例数+4级例数)/总例数。

1.4统计学分析

应用SPSS20.0统计软件，计数资料以百分率(%)表示，组间比较根据数值条件选择Pearsonχ检验、连续校正χ2检验或Fisher精确概率法检验，连续变量先实施Shapiro-WilkW正态性检验，结果均近似服从正态分布，计量资料以x±s表示，组间同期比较采取独立样本t检验，组内不同时间比较采取配对样本t检验。生存时间输入GraphPadPrism5.0作图软件中进行处理，数据以Kaplan-meier法表示，组间比较采取Log-rank检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.12组存活情况比较

观察组中位生存时间17个月，明显多于对照组的10个月，组间比较差异有统计学意义(χ2=4.355，P=0.037)，治疗2个周期后2组均无脱落病例。见图1。

2.22组中医症状评分及生活质量比较
治疗2个周期后，2组胃脘疼痛、纳差、嗳气吞酸症状评分及QLQ-STO22评分均较治疗前下降，且观察组胃脘疼痛、纳差、嗳气吞酸症状评分及QLQ-STO22评分明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.32组Th1/Th2分泌功能指标比较
治疗2个周期后，2组血清INF-γ、IL-2水平均较治疗前显著提升，且观察组明显高于对照组；2组血清IL-4、IL-6水平均较治疗前显著下降，且观察组明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.42组骨髓抑制指标比较
治疗2个周期后，2组外周血WBC、Hb、PLT水平均较治疗前显著下降，且观察组明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

2.52组其他毒副反应发生情况比较
治疗2个周期内，2组严重腹泻、急性肾损伤、肝功能衰竭发生率比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表4。

3  讨论

我国古代医学典籍《灵枢•邪气脏腑病形》中早有“胃病者腹胀，胃脘当心而痛，上支两胁、甚则呕吐，膈咽不通，饮食不下”论述[10]，对胃癌临床表现已有较全面的认知。后世各医家对其病机执有观点略有不同，但多总结饮食不节、饥饱失常，导致脾胃损伤，无法输步水谷精微，聚湿成痰而阻痹气机，此外情志内伤引起肝郁气滞，胃腑上下不通，故而气滞血瘀而脉络壅塞，痰浊与气血相搏结而生毒邪，日久积为瘤块[11]。扶正祛邪、标本兼顾、攻补兼施是中医临床治疗胃癌的主要治则，主张以袪湿热之邪，补益正气，调理脏腑为主要治法。苦参为豆科苦参属植物干燥块茎，其性寒味苦，归心、肝、胃、大肠、膀胱经，有清热燥湿、杀虫利尿、止血止痢的功效，《神农本草经》有云“主治心腹结气，症瘕积聚”[12]；白土苓为百合科肖菝葜块茎切取赤茯苓后的白色部分，性平味甘，归肝、胃经，有清热祛风、解毒消肿的功效，《本草纲目》指其“利关节，止泄泻，治拘挛骨痛，恶疮痈肿”[13]。经过酸水浸泡、渗漉、醇沉、脱色等工艺制备成为复方苦参注射液，可保留两种中药材绝大部分有效成分，且一改中药汤剂不便携带服用的缺陷，制备为方便控制剂量的注射剂型。本研究结果显示，2组治疗后中医症状积分均有明显降低，且观察组降低幅度更大，这表明复方苦参注射液能行清热利湿、凉血解毒、散结止痛之功，可增强胃癌患者化疗效果，初步猜测可能与苦参碱等药物成分有一定诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞黏附或侵袭、阻碍肿瘤内部或周围血管生成的抗肿瘤作用有关。
正常情况下机体触发免疫机制通常表现为Th1型状态，Th细胞表面抗原受体与相应抗原结合，或分化出Th1细胞分泌INF-γ、IL-2等细胞因子，间接增强自然杀伤(NK)细胞杀灭活性，可促进疾病转归；但若为恶性肿瘤患者，其免疫功能通常将受到肿瘤抑制，Th平衡向Th2方向漂移，过量表达IL-4、IL-6等Th2型细胞因子，对癌症浸润、转移等恶性生物学行为有一定促进作用[14]。本研究中，2组治疗后，Th1/Th2漂移表现获得明显改善，且观察组改善效果更佳，提示复方苦参注射液联合化疗能有效改善胃癌患者Th细胞漂移状态，达到祛邪、扶正、培本的功效，从而重建免疫系统运行机制，对增强患者生理机能有利。此外，目前西医临床应用广泛的各类化疗抗肿瘤谱较广且活性较强，虽然理论上能通过有效杀伤肿瘤获得一定控制肿瘤进展、延长生存期的效果，但因化疗药物缺乏选择性，而对于正常细胞，尤其是细胞分化程度较低的造血系统，有较强损害作用，中医认为此类祛邪之法可杀伐人体本元正气，使气虚之证更为严重，宜加用充养脏腑之方药[15]。本研究发现，2组治疗后均出现骨髓抑制征象，其中观察组抑制程度较小、生存时间较长、生活质量较好，但2组腹泻、急性肾损伤、肝功能衰竭等其他毒副反应发生情况差异不大，说明复方苦参注射液可减轻化疗对胃癌患者造成的骨髓抑制反应，降低化疗周期内出现的不适感，促进其坚持参与治疗，达到与预期相符的理想疗效，并延长生存时间，优化其生活质量。段哲萍等[16]认为，复方苦参注射液能促进Th1类细胞因子分泌，此类细胞因子能促进G2期细胞较快发展至分裂期，调控细胞生长并推进其分化成熟，从而能增强造血系统对化疗药物的防御作用。
综上所述，复方苦参注射液能显著改善胃癌化疗患者中医症状评分、生活质量、Th1/Th2分泌功能指标及骨髓抑制指标，有利于延长其生存时间。

我国古代医学典籍《灵枢•邪气脏腑病形》中早有“胃病者腹胀，胃脘当心而痛，上支两胁、甚则呕吐，膈咽不通，饮食不下”论述[10]，对胃癌临床表现已有较全面的认知。后世各医家对其病机执有观点略有不同，但多总结饮食不节、饥饱失常，导致脾胃损伤，无法输步水谷精微，聚湿成痰而阻痹气机，此外情志内伤引起肝郁气滞，胃腑上下不通，故而气滞血瘀而脉络壅塞，痰浊与气血相搏结而生毒邪，日久积为瘤块[11]。扶正祛邪、标本兼顾、攻补兼施是中医临床治疗胃癌的主要治则，主张以袪湿热之邪，补益正气，调理脏腑为主要治法。苦参为豆科苦参属植物干燥块茎，其性寒味苦，归心、肝、胃、大肠、膀胱经，有清热燥湿、杀虫利尿、止血止痢的功效，《神农本草经》有云“主治心腹结气，症瘕积聚”[12]；白土苓为百合科肖菝葜块茎切取赤茯苓后的白色部分，性平味甘，归肝、胃经，有清热祛风、解毒消肿的功效，《本草纲目》指其“利关节，止泄泻，治拘挛骨痛，恶疮痈肿”[13]。经过酸水浸泡、渗漉、醇沉、脱色等工艺制备成为复方苦参注射液，可保留两种中药材绝大部分有效成分，且一改中药汤剂不便携带服用的缺陷，制备为方便控制剂量的注射剂型。本研究结果显示，2组治疗后中医症状积分均有明显降低，且观察组降低幅度更大，这表明复方苦参注射液能行清热利湿、凉血解毒、散结止痛之功，可增强胃癌患者化疗效果，初步猜测可能与苦参碱等药物成分有一定诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞黏附或侵袭、阻碍肿瘤内部或周围血管生成的抗肿瘤作用有关。

正常情况下机体触发免疫机制通常表现为Th1型状态，Th细胞表面抗原受体与相应抗原结合，或分化出Th1细胞分泌INF-γ、IL-2等细胞因子，间接增强自然杀伤(NK)细胞杀灭活性，可促进疾病转归；但若为恶性肿瘤患者，其免疫功能通常将受到肿瘤抑制，Th平衡向Th2方向漂移，过量表达IL-4、IL-6等Th2型细胞因子，对癌症浸润、转移等恶性生物学行为有一定促进作用[14]。本研究中，2组治疗后，Th1/Th2漂移表现获得明显改善，且观察组改善效果更佳，提示复方苦参注射液联合化疗能有效改善胃癌患者Th细胞漂移状态，达到祛邪、扶正、培本的功效，从而重建免疫系统运行机制，对增强患者生理机能有利。此外，目前西医临床应用广泛的各类化疗抗肿瘤谱较广且活性较强，虽然理论上能通过有效杀伤肿瘤获得一定控制肿瘤进展、延长生存期的效果，但因化疗药物缺乏选择性，而对于正常细胞，尤其是细胞分化程度较低的造血系统，有较强损害作用，中医认为此类祛邪之法可杀伐人体本元正气，使气虚之证更为严重，宜加用充养脏腑之方药[15]。本研究发现，2组治疗后均出现骨髓抑制征象，其中观察组抑制程度较小、生存时间较长、生活质量较好，但2组腹泻、急性肾损伤、肝功能衰竭等其他毒副反应发生情况差异不大，说明复方苦参注射液可减轻化疗对胃癌患者造成的骨髓抑制反应，降低化疗周期内出现的不适感，促进其坚持参与治疗，达到与预期相符的理想疗效，并延长生存时间，优化其生活质量。段哲萍等[16]认为，复方苦参注射液能促进Th1类细胞因子分泌，此类细胞因子能促进G2期细胞较快发展至分裂期，调控细胞生长并推进其分化成熟，从而能增强造血系统对化疗药物的防御作用。
综上所述，复方苦参注射液能显著改善胃癌化疗患者中医症状评分、生活质量、Th1/Th2分泌功能指标及骨髓抑制指标，有利于延长其生存时间。

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