癌症患者静脉血栓栓塞的预防和治疗：ASCO临床指南更新

节选翻译：振东文宣编辑部/菁菁

本文初次发表在2020年最新的美国医学学术期刊《临床肿瘤学期刊》，介绍了美国临床肿瘤学会关于防治癌症患者静脉血栓栓塞的指南更新。

文献作者：Nigel S. Key, Alok A. Khorana, Nicole M. Kuderer,  Kari Bohlke, Agnes Y.Y. Lee, Juan I. Arcelus, Sandra L. Wong, Edward P. Balaban, Christopher R. Flowers, Charles W. Francis, Leigh E. Gates, Ajay K. Kakkar, Mark N. Levine, Howard A. Liebman, Margaret A. Tempero, Gary H. Lyman, and Anna Falanga.

【摘要】目的：提供有关预防和治疗癌症患者静脉血栓栓塞的最新建议。方法：研究人员从PubMed和Cochrane图书馆中检索了从2014年8月1日至2018年12月4日发布的随机对照试验和随机对照试验荟萃分析。ASCO（美国临床肿瘤学会）召集了一个专家小组来审查证据并根据需要修改先前的治疗建议。结果：本研究系统评价了35篇有关静脉血栓栓塞预防和治疗的文献和18篇有关静脉血栓栓塞风险评估的文献。两项随机对照试验研究了静脉血栓栓塞的癌症患者直接口服抗凝剂的效果，发现阿哌沙班和利伐沙班有效。然而，与低分子量肝素相比，阿哌沙班和利伐沙班会导致患有胃肠道疾病和泌尿生殖系统癌症的患者出血风险升高。另两项随机对照试验报告研究了如何对静脉血栓栓塞的高风险人群进行血栓预防。建议:指南建议更新：临床医生可以为部分高危癌症患者提供阿哌沙班，利伐沙班，或低分子量肝素以预防血栓形成；将利伐沙班和阿哌沙班添加到静脉血栓栓塞的治疗选择；脑转移患者将在静脉血栓栓塞治疗部分进行介绍；扩充有关术后长期进行低分子量肝素治疗的建议。指南建议确认：大多数患有癌症和急性疾病的患者在整个住院期间都需要预防血栓形成；不建议所有癌症患者常规进行血栓预防；进行重大手术的癌症患者应在手术前采取预防措施，并持续至少7至10天；应定期评估癌症患者的静脉血栓栓塞风险；专业人员应为患者提供有关静脉血栓栓塞体征和症状的教育。

1、引言

静脉血栓栓塞症是癌症患者发病和死亡的重要原因，这一病症主要包括深静脉血栓形成和肺栓塞。与未患有癌症的人相比，癌症患者的静脉血栓复发率和治疗期间的出血并发症发生率更高。

对癌症患者静脉血栓栓塞的综合管理包括确认最有可能从药理学预防中受益的患者，以及找到降低静脉血栓栓塞复发率和死亡风险的有效方法。ASCO于2007年首次发布相关指南，并在2013和2015年进行了指南更新。2015年的指南更新重申了2013年的建议，当前更新则修订了先前的一些建议。最值得注意的是，该指南已经将直接口服抗凝剂添加到预防、治疗静脉血栓栓塞的治疗选择中。

ASCO临床实践指南涉及六项临床问题：

1、住院的癌症患者应接受抗凝治疗以预防静脉血栓栓塞吗？

2、非卧床癌症患者在全身化疗期间是否应接受抗凝治疗以预防静脉血栓栓塞？

3、接受手术治疗的癌症患者是否应在手术期间进行静脉血栓栓塞预防？

4、对于已经出现过静脉血栓栓塞的癌症患者，预防复发的最佳方法是什么？

5、在未发生静脉血栓栓塞的情况下，癌症患者是否应该接受抗凝治疗以提高生存率？

6、癌症患者对于静脉血栓栓塞相关的知识和风险了解多少？

2、 研究方法

基于系统评价的ASCO指南由一个多学科专家小组开发，该小组还包括了一名患者代表和一名ASCO从事医学研究的专业人员。专家小组通过网络研讨会和电子邮件进行沟通。为使指南严格基于临床证据，专家小组参与指南的制定、审查、定稿。该指南有两个公开意见征询期（每个征询期为2周），在此期间公众可以在签订保密协议后对指南中建议进行审查和评论。专家小组成员负责审查和批准该指南的倒数第二版，然后分发给外部审查。整本指南已向两名外部审阅者共享，并在最终确定时考虑了审阅意见。在发布之前，所有ASCO指南均经过专家小组和ASCO临床实践指南委员会的最终审查和批准。该项目管理的所有资金均由ASCO提供。

ASCO指南通过系统评价和专家临床经验得出。有关静脉血栓栓塞预防和治疗的问题，研究检索了PubMed和Cochrane库以获取2014年8月1日至2018年12月4日之间发布的随机对照试验和相关荟萃分析。如果试验和荟萃分析评估了抗凝治疗在癌症患者中的疗效和安全性，且抗凝治疗试验中每组至少有50名患者，则将其包括在内。有关静脉血栓栓塞风险评估的问题，研究检索了相关随机对照试验、荟萃分析和队列研究。如果文献基于门诊或住院环境对已验证的风险模型进行研究，或开发、验证新的风险模型，则将其包括在内。

在未来，ASCO专家小组和指南工作人员将与主席一起努力，以了解对指南进行实质性更新的必要性。根据对新兴文献的正式审查，ASCO将确定需要更新的内容。

3、 研究结果

经过对静脉血栓栓塞预防和治疗相关文献的审查，研究选定了35篇出版物（26篇荟萃分析，9篇随机对照试验）构成指南的证据基础；经过对静脉血栓风险模型评估相关文献的审查，研究选定了18篇符合条件的出版物（其中，6篇覆盖了多种癌症，12篇针对单一癌症类型。有17项研究是前瞻性或回顾性的队列研究，一项是Ⅱ期和Ⅲ期试验的汇总分析）。

临床问题1：住院的癌症患者应接受抗凝治疗以预防静脉血栓栓塞吗？

建议1.1

同时患有活动性恶性肿瘤和急性内科疾病，或行动不便的住院患者，应在无出血或其他禁忌症的情况下服用预防血栓药物（类型：循证医学；证据质量：中级；推荐强度：中度）。

建议1.2

在没有出血或其他禁忌症的情况下，可以为患有活动性恶性肿瘤、无其他危险因素的住院患者进行药理性血栓预防（类型：循证医学；证据质量：低；推荐强度：中度）。

建议1.3

不应仅出于简化诊疗或化疗的目的为入院患者采取常规的药理性血栓预防措施，也不应为进行干细胞/骨髓移植的患者采取常规的血栓预防措施（类型：非正式共识；证据质量：不足；推荐强度：中等）。

临床问题2：非卧床癌症患者在全身化疗期间是否应接受抗凝治疗以预防静脉血栓栓塞？

建议2.1

不应为所有就诊的癌症患者提供常规药理性血栓预防（类型：循证医学；证据质量：中级至中级；推荐强度：强）。

建议2.2

在没有明显的出血风险、药物相互作用，且无其他显著风险的情况下，高风险癌症（在开始新的系统化学治疗方案之前，霍拉那评分为2或更高）可以接受阿哌沙班、利伐沙班或低分子量肝素治疗以预防血栓形成。在考虑抗凝治疗时，应与患者讨论这些情况下的相对益处和相对危害、药物成本、预防持续时间等（类型：循证医学；证据质量：阿哌沙班和利伐沙班中度至高级，低分子量肝素中度 ；推荐强度：中等）。

建议2.3

对于接受以沙利度胺为基础或来那度胺为基础的化疗和/或地塞米松治疗方案的多发性骨髓瘤患者，应为低危患者提供阿司匹林或低分子量肝素、为高危患者提供低分子量肝素以进行药理性血栓预防（类型：循证医学;证据质量：中级 ；推荐强度：强）。

临床问题3：接受手术治疗的癌症患者是否应在手术期间进行静脉血栓栓塞预防？

建议3.1

除存在活动性出血、高出血风险或其他禁忌症的情况外，所有接受重大外科手术的恶性肿瘤患者均应接受常规肝素或低分子量肝素药物以预防血栓形成（类型：循证医学；证据质量：高；推荐强度：强）。

建议3.2

进行手术前应进行对静脉血栓栓塞的预防（类型：循证医学；证据质量：中级；推荐强度：中等）。

建议3.3

物理方法可添加到药物预防血栓方案中，但不应用作预防静脉血栓栓塞的单一疗法，除非因活动性出血或出血风险高而不宜使用药物方法（类型：循证医学；证据质量：中级；推荐强度：强）。

建议3.4

药物和物理方法的联合治疗可能会提高疗效，特别是在高危患者中（类型：循证医学；证据质量：中级；推荐强度：中度）。

建议3.5

对接受大型手术的癌症患者，药物血栓预防措施应至少持续7天到10天。对于存在高风险特征（例如活动受限、肥胖、有静脉血栓栓塞病史或有其他危险因素）的癌症患者，如果进行大面积、开放式腹腔镜下腹部或盆骨手术，建议在术后4周内使用低分子量肝素进行静脉血栓栓塞的长期预防。如果患者进行较低风险的手术，应当根据具体情况决定适当的血栓预防时间（类型：循证医学；证据质量：高；推荐强度：中度至强度）。

临床问题4：对于已经出现过静脉血栓栓塞的癌症患者，预防复发的最佳方法是什么？

建议4.1

初始的抗凝治疗可选药物有低分子量肝素、常规肝素、磺达肝癸钠或利伐沙班。对于新诊断为静脉血栓栓塞且没有严重肾功能不全（肌酐清除率30 mL/min）的癌症患者，如果接受肠胃外抗凝治疗，在最初5到10天的抗凝治疗中，低分子量肝素优于常规肝素（类型：基于证据；证据质量：高；推荐强度：强）。

建议4.2

对于6个月以上的长期抗凝治疗，优先选择低分子量肝素、阿哌沙班或利伐沙班。因为与维生素K拮抗剂相比，上述药物疗效更好。维生素K拮抗剂疗效较差，但若无法获得、使用低分子量肝素或直接口服抗凝剂，则可以使用维生素K拮抗剂。直接口服抗凝剂会导致大出血风险增加，在胃肠道和泌尿生殖系统肿瘤患者中尤为常见。在其他粘膜有高出血风险的情况下，也应谨慎使用口服抗凝剂。在使用口服抗凝剂前，还应检查药物之间的相互作用（类型：循证医学；证据质量：高；推荐强度：强）。

建议4.3

对于患有活动性癌症的患者，应当选择性地（例如患有转移性疾病或者接受化疗的患者）使用低分子量肝素、口服抗凝剂或维生素K拮抗剂进行6个月以上的抗凝治疗。对于接受6个月以上抗凝治疗的患者，应当进行间歇性评估，以确保在接受治疗期间收益高于风险（类型：非正式共识；证据质量：低；推荐强度：弱至中度）。

建议4.4

在缺乏随机试验数据的情况下，根据专家意见，对于已确诊静脉血栓栓塞或存在慢性血栓形成的患者，不应插入腔静脉滤膜超过4周。同时，腔静脉滤膜也不适用于暂停使用抗凝治疗（例如手术）的患者。原因在于腔静脉滤膜的短期获益不确定，且较多证据表明该措施可造成长期损害。由于过滤器存在长期危害，因此插入过滤器也无法应用于深静脉血栓和肺栓塞的预防。如果认为血栓负担危及生命，则可以在急性治疗环境中（在过去4周内诊断为静脉血栓栓塞）为存在抗凝治疗禁忌症的患者提供。这一建议需要进一步研究（类型：非正式共识；证据质量：低至中级；推荐强度：中等）。

建议4.5

在有血栓形成（复发性静脉血栓栓塞或现有血栓扩展）的患者中，腔静脉过滤器仅作为抗凝的辅助手段。这是基于专家小组意见。原因是腔静脉过滤器无法提高生存率，短期获益有限，且有越来越多的证明表明该方法导致静脉血栓栓塞的长期风险上升（类型：非正式共识；证据质量：低至中级；推荐强度：弱）。

建议4.6

对于原发性或转移性中枢神经系统恶性肿瘤患者，如果已发生静脉血栓栓塞，应进行抗凝治疗。药物选择和最可能受益患者尚不确定（类型：非正式共识；证据质量：低；推荐强度：中等）。

建议4.7

对于癌症患者，鉴于偶发性肺栓塞或深静脉血栓与有症状的静脉血栓栓塞具有相似的临床结局，因此应当与有症状的静脉血栓栓塞一样进行治疗（类型：非正式共识；证据质量：低；推荐强度：中等）。

建议4.8

在平衡抗凝治疗的潜在益处和风险后，应当根据具体情况对偶发的、孤立的亚段性肺栓塞或内脏静脉血栓进行治疗（类型：非正式共识；证据质量：不足；推荐强度：中等）。

临床问题5：在未发生静脉血栓栓塞的情况下，癌症患者是否应该接受抗凝治疗以提高生存率？

建议5

对于无静脉血栓栓塞的患者，不建议使用抗凝剂来提高其生存率（类型：循证医学；证据质量：高；推荐强度：强）。

临床问题6.癌症患者对于静脉血栓栓塞相关的知识和风险了解多少？

建议6.1

不同癌症患者的静脉血栓栓塞风险存在较大的差异。应在初诊时评估癌症患者的静脉血栓栓塞风险，并在此后定期评估其风险，尤其是在住院或开始系统性抗肿瘤治疗时。依据包括生物标志物和癌症部位等个体风险因素，不能可靠地识别出具有高静脉血栓栓塞风险的癌症患者。在接受全身疗法治疗的、非卧床情况下的实体瘤患者中，可以根据经过验证的风险评估工具进行风险评估（类型：循证；证据质量：中级；推荐强度：强）。

建议6.2

肿瘤科医生和专家小组成员应当帮助患者认识有关静脉血栓栓塞的风险，尤其是在风险增加的情况下。风险增加的情况包括大型手术、住院、接受全身抗肿瘤治疗等（类型：非正式共识；证据质量：不足；推荐强度：强） 。

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