肿瘤细胞分泌组在化学耐药性和肿瘤复发中的作用

节选翻译：振东杂志社/菁菁

本文初次发表在2020年最新的美国医学核心学术期刊《癌症学发展趋势》，描述了治疗诱导的肿瘤细胞分泌组如何影响癌症干细胞的扩增、改变与肿瘤相关的免疫细胞，从而使肿瘤再生并对人体免疫产生抵抗。

【摘要】肿瘤复发和癌症相关死亡均具有较高的发生率，而癌细胞产生化疗耐药是导致这一现象的主要因素。了解癌细胞如何对化学疗法诱导的细胞死亡产生耐药性，对于提高癌症患者的存活率至关重要。化疗耐药的一种新型机制是肿瘤细胞分泌组，它由肿瘤细胞释放的一系列致癌因子构成。化学疗法可以改变肿瘤细胞分泌组的成分，产生治疗诱导的肿瘤细胞分泌组。治疗诱导的肿瘤细胞分泌组可以促使肿瘤复发，以及免疫抑制性肿瘤微环境的形成。本文概述了肿瘤细胞分泌组如何保护癌细胞免于化学疗法诱导的细胞死亡。本文重点介绍了最新证据，描述了治疗诱导的肿瘤细胞分泌组如何影响癌症干细胞的扩增、改变与肿瘤相关的免疫细胞，从而使肿瘤再生并对人体免疫产生抵抗。

1、引言

近期研究表明，治疗诱导的肿瘤细胞分泌组在塑造肿瘤微环境、调节微环境内细胞对化疗的反应中具有重要作用。该分泌组可以影响肿瘤微环境中的癌症干细胞、肿瘤相关免疫细胞、癌症相关成纤维细胞和血管内皮细胞，从而导致治疗后的肿瘤细胞存活和再生。我们将重点介绍治疗诱导的肿瘤细胞分泌组如何影响癌症干细胞和肿瘤相关的免疫细胞，从而促使肿瘤复发。

2、癌症干细胞

肿瘤中癌症干细胞的存在与对治疗方法（如化学疗法）的不良反应有关。此外，研究已经证明，化学疗法可能通过改变肿瘤细胞分泌组的组成加剧癌症干细胞的扩散，并最终导致肿瘤复发。化学疗法如何影响肿瘤细胞分泌组的确切机制尚不清楚，但最近的证据表明该疗法可能通过出发肿瘤细胞内的适应性机制来完成这一过程。在化疗后的肿瘤细胞内，研究人员已经观察到缺氧诱导因子介导的信号通路被激活，以及未折叠蛋白反应被激活。缺氧诱导因子是转录因子，负责维持缺氧条件下肿瘤细胞的存活。在癌症中，缺氧诱导因子是细胞应激的共同特征和来源。例如，缺氧诱导因子HIF-1α和-2α作用于白细胞介素IL-6和-8介导的癌症干细胞，导致乳腺癌细胞化疗后扩散。未折叠蛋白反应的激活是一种适应性反应激活机制，这一机制使癌细胞能够缓解内质网腔中错误折叠的蛋白质积累。在化疗后，这一机制的出现已有报道。在三阴性乳腺癌细胞中，这一机制发生作用使紫杉醇介导的激酶抑制剂IRE1αRNase活性激活，趋化因子CXCL1、白细胞介素IL-8和癌症干细胞表达增加，癌症发生扩散。

除了这些适应途径之外，化疗诱导的白细胞介素信号传导增强了癌症干细胞增加、扩散所需要的转录因子活性，从而导致癌症干细胞标志物ALDH1A1基因的表达升高。这些转录因子包括了Wnt /β-catenin，NF-kB和SMADs。此外，转化生长因子TGFβ信号通过干细胞标志物、SMAD蛋白和其它非经典信号传导过程，激活了白细胞介素IL-8表达，促使癌症干细胞富集。转化生长因子TGFβ还可以通过减少细胞周期基因表达，诱导细胞G1期阻滞和对化学疗法的耐药性来使细胞静止。转化生长因子TGFβ的表达丧失可以诱导癌症干细胞分化为干细胞转录因子，ABC转运蛋白，和ALDH辐条。也就是说，转化生长因子TGFβ的表达丧失诱导癌症干细胞分化为增殖的癌细胞，从而可以降低癌症的干性。

对于除了细胞因子和趋化因子之外类型的肿瘤细胞分泌因子，当前研究还无法明确它们在癌症干细胞的产生和化疗耐药的发生之中发挥的作用。研究表明，聚簇蛋白对于胃癌症干细胞的聚簇和存活是必需的，并且可以促使乳腺癌症干细胞产生对DNA拓扑异构酶I抑制剂喜树碱的抗性。人基质金属蛋白酶MMP-10导致经典的Wnt3a信号和非经典的Wnt5a信号失活，从而影响到卵巢癌症干细胞的维持和生长。最新研究表明，除分泌因子外，化疗后从肿瘤细胞中脱落的膜泡（化学来源的膜泡）包含微核糖核酸，而微核糖核酸通过调节反干性转录因子促使癌症干细胞生成，从而导致癌症干细胞标志物恢复表达。除肿瘤细胞外，其它肿瘤微环境中常驻细胞，如充质基质细胞和癌症相关的成纤维细胞，也是外来体介导的化疗耐药癌症干细胞表型重要来源。

3、肿瘤相关的免疫细胞

瘤细胞分泌组和治疗诱导的肿瘤细胞分泌组将免疫细胞吸引到肿瘤微环境中，并引导免疫细胞转化为致癌表型，从而使肿瘤细胞能够逃脱免疫介导的细胞死亡、促进化疗后的肿瘤再生长。在不同类型的癌症之间，肿瘤内免疫细胞的组成可能有很大不同。本文主要阐述治疗诱导的肿瘤分泌组引导肿瘤相关免疫细胞介导肿瘤复发的相关证据。

肿瘤相关的巨噬细胞是许多癌症类型的肿瘤微环境中最常见的免疫细胞类型，通常分为抗癌型M1或致癌型M2。然而，研究观察到有M1/M2双重表达型或者其他巨噬细胞表型，这一发现说明肿瘤相关巨噬细胞在对癌细胞作用方面具有很强的可塑性。基于现有研究，尽管关于肿瘤相关巨噬细胞在癌症中功能有正、负两方面的结论，但可以确定致癌型M2肿瘤相关巨噬细胞在很大程度上促进了肿瘤的进展、转移、化学耐药。在实体癌中，致癌型M2肿瘤相关巨噬细胞的这一作用更为明显。治疗诱导的肿瘤细胞分泌组衍生的细胞因子和趋化因子是影响单核细胞向肿瘤相关巨噬细胞分化的主要因素。单核细胞趋化蛋白MCP-1（又称为CCL2）可以导致单核细胞聚集。

来自治疗后癌细胞的白细胞介素IL-6和前列腺素PGE2可以使单核细胞分化后偏向于表达致癌型M2巨噬细胞的白细胞介素IL-10，增强转录激活蛋白STAT3的表达并减少转录激活蛋白STAT1和转录激活蛋白STAT6表达。治疗诱导的肿瘤细胞分泌组成分（例如集落刺激因子CSF1）白细胞介素IL-34可以影响肿瘤相关的巨噬细胞，从而支持肿瘤生存，并通过增强肿瘤细胞自噬能力促使肿瘤在化疗后再生；通过阻止杀伤性T淋巴细胞的浸润来妨碍抗肿瘤免疫的工作。

髓源性抑制细胞是另一种常见的与肿瘤相关免疫细胞，该细胞是部分分化的，从骨髓产生，并集中到肿瘤中。髓源性抑制细胞细胞可以分为多核细胞、单核细胞。在炎症性疾病患者和癌症患者体内，可以观察到大量的髓源性抑制细胞。粒-巨细胞集落刺激因子、白细胞介素IL-1β和白细胞介素IL6促进髓源性抑制细胞的产生，而来自肿瘤的趋化因子（例如CCL2,CCL5,CXCL5和IL-8)将髓源性抑制细胞集中到肿瘤微环境中。髓源性抑制细胞通过营造一个抑制免疫的环境来促成化疗后肿瘤复发。

除上文提到的两种免疫细胞之外，研究已经证明治疗诱导的肿瘤细胞分泌组还影响其他与肿瘤相关的免疫细胞，尤其是调节性T细胞。总之，治疗诱导的肿瘤细胞分泌组营造一个抑制免疫的环境来排除抗肿瘤免疫力的作用，并促使免疫细胞介导肿瘤复发。这些研究证明，了解化学疗法如何重新催生肿瘤细胞分泌组是十分重要的，而探索治疗诱导的肿瘤细胞分泌组所具有的化疗依赖性已经成为巨大的挑战。

4、结论

化疗耐药和肿瘤复发是癌症相关死亡的常见原因。肿瘤细胞分泌组和最近发现的、由治疗引起的肿瘤细胞分泌组在癌症进展的不同阶段互相作用，在初次接触时和化疗结束时帮助肿瘤生存。本文概述了肿瘤细胞分泌组的自分泌以及旁分泌机制如何促使癌细胞产生化疗耐药并存活，以及重塑肿瘤细胞的相关功能以使癌症复发并逃避由免疫介导的细胞凋亡。当然，肿瘤微环境内其他细胞的分泌组也会影响化疗耐药和肿瘤细胞存活。这些其他肿瘤微环境常驻细胞的分泌蛋白也可以在化疗后改变，以促使肿瘤生长并逃逸人体免疫的追踪。然而，不管细胞的来源如何，至关重要的是开发靶向肿瘤微环境中分泌因子的新治疗策略，以防止化学耐药的产生、肿瘤的复发、肿瘤耐药性的增强。在临床上，数种针对不同癌症类型的、靶向分泌组的药物已经获批，且体内研究和临床试验正在验证其它靶向治疗药物的可能效果。分泌组靶向药物可以作为单一疗法，也可以作为化学疗法或者免疫疗法的辅助疗法。该药物的研发还需要开发合适的、最好是非侵入性的检查工具，以准确评估癌症患者血液中的分泌组成分水平，如无凝胶质谱。多维蛋白质鉴定技术是一种定性工具，可以在液体活检中用于检测低丰度蛋白质。该工具通过等压标记、使用相对和绝对的定量蛋白质组学技术，对血浆蛋白进行同位素标记，再使用液相色谱法中的无凝胶质谱定量评估分泌组蛋白的丰度。最近，据报道，多重邻近延伸试验可检测结直肠癌、卵巢癌、宫颈癌和脑膜瘤癌中血液中的绝对蛋白质浓度。多重邻近延伸试验也已用于确定血液中外来体的细胞来源、数量和含量。尽管临床上有望使用抗分泌蛋白药物来限制化疗耐药和肿瘤复发，我们仍未完全了消耗体内分泌成分的生理影响，因为它们对于健康组织的体内平衡至关重要。为了解决这个问题和其他悬而未决的问题，需要进一步研究以阐明此类药物的最佳剂量和给药途径，并防止脱靶效应。总之，靶向肿瘤分泌组疗法作为一种新型的癌症治疗方法有望提升癌症患者的存活率。

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