新冠病毒与高血压患者的肾素-血管紧张素系统

节选翻译：振东杂志社/菁菁

本文初次发表在2020年最新的英国医学学术期刊《心血管研究》，主张对同时感染新型冠状病毒和患有高血压的患者继续使用肾素-血管紧张素系统阻滞剂。

【摘要】系统性动脉高压（即高血压）是导致患者死亡的重要风险因素。在新型冠状病毒全球流行的情况下，高血压造成的死亡风险进一步提升。重症新型冠状病毒感染者通常年龄较大，且有高血压史。在意大利，死于新型冠状病毒感染的患者中，约75%患有高血压。这一现象引发医学工作者对多个问题的思考。例如，高血压史是否与更严重的新型冠状病毒病程相关；以及是否应当采用肾素-血管紧张素系统受体阻滞剂疗法，包括是否使用血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂等药物。本文对高血压，肾素-血管紧张素系统，肺部损伤风险之间的关系进行了严格的论证审查。本文发现，尚无可靠证据表明高血压本身是感染新型冠状病毒的独立风险因素。使用血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂可能与下呼吸道感染的风险降低和情况改善相关。本文研究了肾素-血管紧张素系统与肺损伤发生联系的分子机制。同时，本文讨论了在感染新型冠状病毒的高心血管及肾脏疾病风险患者中，使用肾素-血管紧张素系统阻滞剂治疗的潜在临床影响。这一影响机制与血管紧张素转换酶2在新型冠状病毒进入细胞过程中发挥的作用有关，也与血管紧张素转化酶2在肺，心血管系统，肾脏和其他组织中的表达有关。总而言之，基于现有证据的研究不支持肾素-血管紧张素系统阻滞剂在对感染新型冠状病毒的患者产生有害作用。因此，目前没有理由对同时感染新型冠状病毒和患有高血压的患者停用肾素-血管紧张素系统阻滞剂。

【关键词】高血压，血管紧张素，新型冠状病毒，心血管，肺

1、引言

2019年12月31日，中国湖北省武汉市报告了数例来历不明的肺炎病例。2020年1月9日，中国疾控中心报告了这种肺炎的致病原因，即一种新型的严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2。严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2引起的疾病随后被命名为新型冠状病毒肺炎。2020年3月11日，世界卫生组织总干事宣布新型冠状病毒肺炎爆发为大流行。在撰写本文时，新型冠状病毒肺炎的确诊病例在全球范围内持续增加。一方面，在最初的中文报告中，重症新型冠状病毒肺炎患者中，全身性动脉高压（高血压）的患病率很高。另一方面，新型冠状病毒可能通过血管紧张素转换酶2作为病毒载体进入肺细胞，而肾素-血管紧张素系统阻滞剂会导致血管紧张素转化酶2上调。关于是否应当对同时患有高血压和新型冠状病毒肺炎患者使用肾素-血管紧张素系统阻滞剂已经引起广泛关注。全世界高血压的患病率很高，并且全世界接受肾素-血管紧张素系统阻滞剂的患者比例很高。据推测，这些因素可能有助于传播新型冠状病毒肺炎，并使感染过程复杂化。尽管包括欧洲高血压学会，欧洲心脏病学会高血压理事会，国际高血压学会和世界高血压联盟在内的几个高血压学会/理事会一致认为可以使用肾素-血管紧张素系统阻滞剂，但关于肾素-血管紧张素系统阻滞剂对新型冠状病毒肺炎患者存在不利影响的担忧仍然存在。本文在新型冠状病毒肺炎大流行的背景下，对高血压、肾素-血管紧张素系统、下呼吸道感染和肺损伤风险之间的关系进行了严格的评估和审查。

2、高血压本身是下呼吸道感染和不良后果的危险因素吗

65岁以上人群有更高的风险患有下呼吸道感染疾病（包括社区获得性肺炎等），并有更高的风险发生并发症或死亡。在因下呼吸道感染疾病或社区获得性肺炎住院的成年患者中、特别是老年患者中，高血压是最常见的的并发症。根据西班牙一项基于人群的研究，患社区获得性肺炎的风险随年龄增长而显著增加。但是，高血压对获得性肺炎的发生率没有显著影响。另一项在芬兰的研究中， 对年龄大于20岁的受试者进行了肺炎风险研究。研究发现高血压是肺炎患者最常见的并发症（36.4%），其次是心脏病和糖尿病。重要的是，该研究表明年龄，生活方式（如高酒精摄入），以及心脏病、糖尿病等合并症（而非高血压）与肺炎风险增加独立相关。迄今为止，一些现有研究表明，下呼吸道感染与心血管事件风险增加有关。心脑血管事件包括急性冠状动脉综合征和心律失常性偏瘫等。

此前研究发现，使用降压药物类别与下呼吸道感染风险的差异相关。系统性分析和荟萃分析表明血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体抗结剂的使用和肺炎风险之间存在联系。学者Caldeira等在荟萃分析中汇总了37项涵盖不同人群的纵向研究。结果表明，血管紧张素转化酶抑制剂会导致社区获得性肺炎性风险显著上升，这一作用在亚洲人群中更为明显。目前尚不清楚研究方法、环境因素、遗传因素、临床管理差异等是否对研究发现有所影响。一项在加拿大进行的、针对使用降压药新人群的研究中，发现使用血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂显著降低了社区获得性肺炎的发生率，并降低了患者死亡率。总之，现有研究并无充分证据表明高血压是下呼吸道感染或社区获得性肺炎的独立危险因素，但高血压与心血管事件风险因素正相关。

3、肾素-血管紧张素系统阻滞剂对血管紧张素转化酶2和新型冠状病毒肺炎的潜在影响

使用血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂进行治疗会对肾素-血管紧张素系统产生直接或间接的影响。同样的，这两种药剂会对血管紧张素转化酶2产生影响。血管紧张素转化酶抑制剂并不直接靶向血管紧张素转化酶2，因为它们互相无法结合。并且，由于血管紧张素转化酶和血管紧张素转化酶2之间的结构差异，血管紧张素转化酶会抑制血管紧张素转化酶2的活性位点。然而，研究证据表明，在使用血管紧张素受体拮抗剂或血管紧张素转化酶抑制剂治疗期间，血管紧张素转化酶2表达上升。在新型冠状病毒肺炎大流行的背景下，一些学者推测肾素-血管紧张素系统阻滞剂会增加严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2的传染性和临床病程的严重性。因此，他们建议在新型冠状病毒肺炎大流行期间避免使用肾素-血管紧张素系统阻滞剂。现有文献表明，关于这一结论的大多数研究是在大鼠模型中进行的，关于体外人类细胞中试验的报道较少。少数分析盐皮质激素受体拮抗剂对啮齿动物和体外人细胞中血管紧张素转化酶2影响的报告缺乏实际意义。综合两种观点，没有观察到与肾素-血管紧张素系统阻滞剂有关的血管紧张素转化酶2mRNA表达和血管紧张素转化酶2蛋白的明确变化方向。

其次，血管紧张素受体拮抗剂对血管紧张素转化酶2的上调作用在不同研究中是一致的，而血管紧张素转化酶抑制剂对血管紧张素转化酶2的作用则更加具有可变性。不同研究之间的差异可能取决于试验对象的生物种类、不同的病理生理条件（如是否为高血压）、不同的研究器官，同时可能受到药物类型和药物剂量的影响。当前文献中很少有研究涉及肾素-血管紧张素系统阻滞剂对人体血管紧张素转化酶2的影响。学者Furuhashi 等发现，与采用包括血管紧张素转化酶抑制剂依那普利在内的其他降压药的患者相比，采用血管紧张素受体拮抗剂治疗超过1年的高血压患者尿液中血管紧张素转化酶2排泄量显著增加。糖尿病、肾病患者接受为期24周的血管紧张素受体拮抗剂治疗后，也观察到类似结果。然而，在另一项研究中，使用血管紧张素受体拮抗剂或血管紧张素转化酶抑制剂疗法并没有影响糖尿病患者尿液中的血管紧张素转化酶2水平。由于血管紧张素转化酶2主要是膜锚定酶，测量血管紧张素转化酶2循环水平和尿液中水平具有复杂性，上述研究结果尚未形成定论。在生理上，可溶性血管紧张素转化酶2是通过整合素和金属蛋白酶17对膜锚定的血管紧张素转化酶2的切割而产生的。该机制解释了尿液和其他体液中血管紧张素转化酶2的产生。

由于金属蛋白酶17受到血管紧张素Ⅱ1型受体信号影响上调，肾素-血管紧张素系统更加活跃。因此，从肾小管顶端刷状缘脱落的膜锚定血管紧张素转化酶2可能会引起的尿液中血管紧张素转化酶2增加。可以预期，这种效果将被ABS削弱。因此，通过尿液分析来推测肾脏中血管紧张素转化酶2调节的方向非常困难。由于膜锚定血管紧张素转化酶2和可溶性血管紧张素转化酶2的调节存在差异，通过分析尿液中的血管紧张素转化酶2来判定肾素-血管紧张素系统阻滞剂的药理作用也将非常复杂。因此，无法通过分析病理、生理状况和药物干预之间的相互作用得出有意义的结论。然而，一项研究值得我们注意，该研究在胃十二指肠镜检查和回肠结肠镜检查过程中分析了活检组织血管紧张素转化酶2表达。首先，该研究证明了小肠肠上皮细胞（十二指肠和回肠末端）刷状缘中血管紧张素转化酶2 mRNA和蛋白均为中等表达。且在结肠中，血管紧张素转化酶2mRNA和蛋白只有低表达。其次，在十二指肠样本中，与未经治疗的对照组相比，接受血管紧张素转化酶抑制剂治疗受试者的血管紧张素转化酶2表达显著上升（1.9倍）。但在接受血管紧张素受体拮抗剂治疗的受试者中，血管紧张素转化酶2表达无显著变化。重要的是，研究未发现肾素-血管紧张素系统阻滞剂会导致肺组织中血管紧张素转化酶2表达上升，尤其是在研究对象为人类的情况下。

4、结论

初步的研究报告表明，高血压和感染新型冠状病毒患者之间的关联可能会受到年龄和其他并发症等变量的干扰。在下呼吸道感染患者中，糖尿病和心力衰竭与病情加重相关，但高血压本身与病情加重并不相关。与之相反，入院后最初24小时内，如果患者出现低血压或者血压下降，可能代表新型冠状病毒肺炎出现不良预后的风险上升。这意味着需要密切监测血液动力学不稳定的重症新型冠状病毒肺炎患者，并且根据指南及时停止或采用降压疗法。一旦出现低血压情况，新型冠状病毒感染者，特别是重症患者极易发生急性肾损伤。同样，据报道，在新型冠状病毒患者显示急性心脏损伤，标志是高敏感性肌钙蛋白水平升高。出现这一现象的原因是患者的高炎症负担。尽管尚未明确心脏或肾脏是否是新型冠状病毒侵入和开始复制的目标器官，严重的新型冠状病毒肺炎患者如果发生急性肾损伤和心脏损伤，将显著影响包括使用肾素-血管紧张素系统阻滞剂在内的治疗策略。在肾功能下降显著的急性肾损伤患者中，这一现象尤为明显。与重症患者不同，患有高血压等相关疾病的稳定患者在新型冠状病毒肺炎大流行期间不应停用肾素-血管紧张素系统阻滞剂。目前尚没有证据支持使用血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂会增加严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2感染风险或加重其感染症状。鉴于心血管疾病的高发病率和已证实的肾素-血管紧张素系统阻滞剂治疗效果，在稳定的患者中停用持续的肾素-血管紧张素系统阻滞剂将损害对高血压或心力衰竭的药物治疗基础，从而对心血管疾病的发病率和死亡率产生重大影响。此外，有充分证据表明，血管紧张素Ⅱ1型受体的激活将增加肺部损伤，而血管紧张素转化酶2表达的上升将减少肺部损伤。对下呼吸道感染和社区获得性肺炎患者的临床研究回顾支持肾素-血管紧张素系统阻滞剂在其感染病程中的有益作用。因此，本文主张对于患有高血压等疾病的新型冠状病毒肺炎感染者使用肾素-血管紧张素系统阻滞剂是合理的。

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