小胶质细胞在脑出血病理生理学机制中的研究进展

符巍、马潞、谭赢、游潮

【摘要】脑出血是临床常见的脑血管病之一，目前尚缺乏有效治疗药物。小胶质细胞是一种特异性存在于中枢神经系统的免疫细胞，脑出血急性期小胶质细胞迅速激活并在M1型与M2型之间动态转变，提示小胶质细胞在脑出血后继发性神经炎症反应的病理生理学过程中具有复杂的作用机制，成为探究脑出血治疗药物的重要靶点。本文对脑出血后小胶质细胞表面标志物、极化表型、血肿清除机制及其与神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞之间的潜在联系进行综述，旨在探究通过调控小胶质细胞功能治疗脑出血的可能性。

【关键词】脑出血；小神经胶质细胞；炎症趋化因子类；综述

Research progress of microglia in the pathophysiological mechanism of intracranial hemorrhage

FU Wei1，MA Lu 1，TAN Ying2，YOU Chao1

1 Department of Neurosurgery，West China Hospital，Sichuan University，Chengdu 610041，Sichuan，China

2 Department of Neurosurgery，Guizhou Provincial People's Hospital，Guiyang 550002，Guizhou， China Corresponding author：YOU Chao 

【Abstract】Intracranial hemorrhage (ICH) is one of the most common cerebrovascular disease.At present，there is still a lack of drugs with definite curative effects for the treatment of intracranial hemorrhage.Microglia is a type of immune cell that specifically exists in the central nervous system.In the acute phase of intracranial hemorrhage，microglia is rapidly activated and can dynamically transform between M1 phenotype (pro-inflammatory) and M2 phenotype (repair).These two different polarization states suggest that microglia plays a complicated role in the pathophysiological process of secondary neuroinflammation after intracranial hemorrhage.Therefore， this is also an important target for exploring drugs for the treatment of intracranial hemorrhage.This article reviews the surface markers of microglia after intracranial hemorrhage，polarization phenotype，phagocytic hematoma， and potential connections with neurons，astrocytes，and oligodendrocytes，in order to find the possibility of treating intracranial hemorrhage by regulating the function of microglia.

【Key words】Cerebral hemorrhage；Microglia；Chemokines；

脑出血是脑卒中的常见类型，约占全部脑卒中的15%[1-2]。流行病学数据显示，全球每年新增脑出血病例超过100万例，随着人口老龄化的加剧，预计病例数仍会继续增加[3]。尽管以外科手术和支持治疗为主要手段的治疗方案日臻成熟，但大多数脑出血患者仍最终残疾甚至死亡[4]。脑出血初期，原发性脑损伤所致血肿压迫和出血灶周围组织水肿形成占位效应和颅内高压，导致脑疝形成和死亡；之后小胶质细胞激活，诱导分泌多种促炎性因子、促进氧化应激和细胞毒性级联反应，神经细胞发生功能损伤和死亡，最终引起继发性脑损伤[5]。小胶质细胞是关键的先天性免疫细胞，是在各种急性脑损伤的病理生理学机制中最先做出反应的非神经元[6]，活化后可分泌趋化因子、细胞因子、前列腺素及其他免疫调节分子[7]，这些分子在继发性脑损伤和脑修复过程中发挥重要作用。动物实验显示，采用包含骨髓来源的单核细胞或巨噬细胞的细胞疗法可有效缓解缺血性卒中模型大鼠脑损伤程度、改善预后[8]。因此，笔者认为小胶质细胞的激活过程和免疫功能，以及与其他细胞之间的相互作用在脑出血的病理生理学机制中发挥至关重要的作用。脑出血后的神经炎症反应可以引起继发性脑损伤，如果在调控小胶质细胞表型转变、促进血肿吸收的同时抑制炎性因子释放，可以减轻继发性脑损伤，修复脑白质之完整性，促进神经功能修复。目前国外已公布的大型随机对照临床试验并未显示出积极的开颅血肿清除术可以改善预后，因此脑出血治疗仍需从清除血肿的内源性机制着手[9]。本文拟对脑出血后小胶质细胞功能改变的研究进展进行概述，尤其关注小胶质细胞的激活、极化、增殖、分泌和吞噬等作用，并总结小胶质细胞表型转变，以及以表型转变为靶点的包括免疫调节剂在内的各种调控小胶质细胞的药物、小胶质细胞与其他神经细胞之间的相互作用，重新思考脑出血的治疗方向。

一、小胶质细胞表型

小胶质细胞是特异性存在于中枢神经系统的免疫细胞[10]，活化小胶质细胞在不同病程阶段可以转变为M1型(促炎型)或M2型(修复型)两种表型，这一动态变化过程称之为极化。M1型小胶质细胞可分泌多种促炎性因子和趋化因子，引起神经炎症反应，诱导神经元凋亡；M2型小胶质细胞主要是吞噬和清除病原体，修复组织细胞。在急性脑损伤过程中，小胶质细胞可动态、瞬时改变其表型，活化的小胶质细胞可在脊髓损伤、缺血性卒中和颅脑创伤病程中介导神经组织损伤和修复。动物实验结果显示，颅脑创伤和缺血性卒中动物模型中小胶质细胞可由M2型向M1型转变，而在癫癎动物模型中则M1型和M2型共表达[11]。近年关于M1型和M2型小胶质细胞极化的传统概念引起争议：Casella等[12]对实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)小鼠模型的观察发现，经典的M1型标志物白细胞介素-6(IL-6)可被IL-4诱导并发挥抗炎症反应作用；Kim等[13]在颅脑创伤小鼠模型中观察到M1型和M2型经典标志物IL-1β和精氨酸酶1(Arg1)、肿瘤坏死因子(TNF)和甘露糖受体C1样蛋白1(Mrc1)高度共表达于同一细胞。因此，目前尚无法确定小胶质细胞究竟是发生M1型极化还是M2型极化。基于上述结果，有学者提出小胶质细胞表型"二分法"过于简单，不足以阐明小胶质细胞的多种生物学功能[14]，但迄今尚未发现更多有力的实验证据支持更多的分类。因此，笔者认为进行脑出血动物模型研究时，应从疾病病程的多个时间点探索小胶质细胞的吞噬和血肿清除率等功能。

1.M1型小胶质细胞 小胶质细胞极化为M1型可诱导各种炎性因子的产生，炎性因子在分子水平的改变可反映脑出血后小胶质细胞生物学功能的变化。对脑出血患者的脑组织进行免疫组化染色或流式细胞术分析，可鉴别小胶质细胞表面标志物，包括Iba1、CD11b、CD68和F4/80等[15-18]。正常脑组织中CD11b仅由小胶质细胞表达，而脑出血患者受损脑组织中的中性粒细胞和单核细胞亦表达该蛋白，故仅根据CD11b无法区分小胶质细胞与中性粒细胞和单核细胞，通过流式细胞术检测CD45表达量可对二者进行区分，CD45IntCD11b+为小胶质细胞、CD45HighCD11b+为巨噬细胞[19-20]。脑出血后，由M1型小胶质细胞诱导的炎性因子表达变化显著，对Ⅳ型胶原酶和自体血诱导的脑出血大鼠模型观察可见，血清IL-1β、IL-6、TNF和诱导型一氧化氮合酶(iNOS)等炎性因子mRNA在急性期升高，相应蛋白质的表达变化也遵循相似的病程节点[21-23]。动物实验结果显示，啮齿类动物脑出血3天内脑组织IL-1β、IL-6和TNF水平升高，第4天开始逐步下降，至第7天恢复至正常水平；与上述促炎性因子不同，血清干扰素-γ(IFN-γ)在脑出血3天内无明显变化，但在脑出血后期(第7天)显著升高[24-25]。尽管不同的脑出血动物模型和评估时间表达的特异性炎性因子水平不尽一致，但上述经典的M1型标志物在急性期的总体变化与脑出血患者保持一致。至脑出血慢性期(发病后14天)，大多数炎性因子的表达已恢复至正常水平[25]，但是上述炎性因子在脑出血慢性期是否发生变化，以及这些变化是否影响神经功能的恢复，目前尚难以确定。

2.M2型小胶质细胞 与M1型小胶质细胞已取得的研究成果不同，目前关于M2型小胶质细胞的研究较少。已知M2型在缺血性卒中、多发性硬化和癫癎等多种中枢神经系统疾病中发挥重要的吞噬作用和毒物清除作用[26-28]。IL-10是M2型小胶质细胞分泌的抗炎性因子，除具有增强小胶质细胞吞噬作用外，还可诱导巨噬细胞信号转导及转录激活因子3(STAT3)抑制促炎性因子的产生[29]。研究显示，脑出血患者血液和脑组织 IL-10水平升高，且与再次出血有关，但具体机制尚不明确[30-32]。在Ⅳ型胶原酶诱导的脑出血C57BL/6小鼠模型中，大多数M2型小胶质细胞标志物IL-10、Arg1、Ym1和CD206mRNA于脑出血后1天表达上调，而转化生长因子(TGF)以及IL-4mRNA和蛋白于脑出血后3天表达显著升高；但在自体血诱导的脑出血小鼠模型中，血肿周围脑组织始终检测不到IL-4，IL-10在脑出血2周内亦无明显改变，而TGF-β在脑出血第1~10天表达上调并持续至第14天，这一时期向脑组织定向注射TGF-β可以抑制小胶质细胞IL-6的表达，进而改善小鼠行为异常[25]。临床实践中，脑出血患者发病3天内血浆TGF-β水平升高与发病后90天神经功能预后改善相关，M2型小胶质细胞标志物CD163亦表达上调[25]。基于上述基础与临床研究结果，推测TGF-β和CD163有可能是脑出血的潜在治疗靶点。对自体血诱导的脑出血小鼠模型的观察显示，发病第1天CD206和Ym1表达即升高[33]，而Ⅳ型胶原酶诱导的脑出血大鼠模型则于发病第2和3天Ym1表达才升高[34]。目前，关于M2型小胶质细胞标志物在胶原酶诱导的脑出血模型中的动态变化研究较少，现有数据仅显示M1型标志物在脑出血后3~6小时表达升高，M2型标志物较M1型表达升高晚1天且持续时间更短。由于Ⅳ型胶原酶和自体血这两种建模方式存在诸多差异，即使相同的实验条件下两种模型得出的研究结果亦有许多不一致之处。因此建议，在有条件的情况下同时开展两种建模方式，以便更准确、全面地评估M1型和M2型标志物与预后的关系。

3.M1型与M2型小胶质细胞之间的转变 目前对脑出血后小胶质细胞两种表型的动态转变知之甚少。研究显示，M1型和M2型标志物在脑出血模型中的表达随时间变化，在Ⅳ型胶原酶诱导的脑出血小鼠模型中发病3天内即出现小胶质细胞表型转变，自体血诱导的脑出血大鼠模型发病1周内方出现小胶质细胞表型的转变，即发病3天内小胶质细胞主要向M1型极化，再缓慢向M2型极化，故小胶质细胞向M1型极化后诱导的神经炎症反应是急性期继发性脑损伤的重要机制，随后向M2型极化是神经功能恢复的关键因素；而且M2型标志物在老龄动物模型中的表达变化与脑出血神经功能预后密切相关[35]。然而，目前关于M2型标志物的相关研究较少，尚无法确定其在脑出血亚急性期和慢性期的具体作用机制，鉴于某些M2型标志物和细胞因子对小胶质细胞和巨噬细胞的作用呈非特异性，因此建议采用多次免疫荧光染色检测这两种细胞的特异性标志物。

二、小胶质细胞在血肿清除中的作用

小胶质细胞具有强大的吞噬能力，可在病理条件下吞噬并清除中枢神经系统 β-淀粉样蛋白(Aβ)、神经原纤维缠结(NFTs)以及凋亡致裂解的神经元和神经突触碎片，同时也是血肿清除过程中的重要细胞，CD36、CD47和CD163可能参与小胶质细胞吞噬血肿的过程[35-36]。(1)CD36：动物实验和临床研究均显示，脑组织CD36表达上调可促进血肿吸收[37]。CD36是过氧化物酶增殖物激活受体(PPAR)介导的下游基因转录关键靶点，PPARγ激活可诱导CD36表达上调，进而强化小胶质细胞吞噬血肿的能力，而小胶质细胞和单核细胞 Toll样受体4(TLR4)信号转导通路则下调CD36的表达[38]。动物实验显示，TLR4缺陷型小鼠血肿周围区域可观察到较少的活化小胶质细胞和较高水平的CD36和CX3C趋化因子配体1(CX3CL1)；自体血诱导的脑出血CD36-/-小鼠IL-1β和TNF mRNA表达高于野生型小鼠，该模型小鼠小胶质细胞在体外吞噬红细胞的能力降低，但IL-10水平升高[38]。因此认为，CD36表达缺失可导致TLR4表达上调，TLR4信号转导通路下游的小胶质细胞通过下调CD36的表达和促进IL-10的生成而减弱小胶质细胞的吞噬作用并减慢血肿的吸收。(2)CD47：目前关于CD47与小胶质细胞相关性的研究相对较少。Ni等[39]采用自体血诱导脑出血野生型小鼠或CD47-/-小鼠模型，发现予以CD47治疗的小鼠血红素加氧酶-1(HO-1)降解速率增加，并以M2型极化方式加速血肿清除。(3)CD163：血红蛋白清除剂受体CD163在血肿清除过程中具有潜在作用[40-41]。在自体血诱导的脑出血大鼠模型中，血肿消退的同时CD163表达升高，表明能够调节小胶质细胞吞噬作用的蛋白质可以促进血肿吸收[41]。由此可见，探寻能够调控小胶质细胞极化和吞噬作用，并清除血肿的新靶点有可能引领脑出血治疗的发展。

三、小胶质细胞与其他神经细胞之间的相互作用

1.神经元CX3CL1/CX3CR1信号转导通路在中枢神经系统可激活小胶质细胞并介导其与神经元之间的相互作用[42-44]。绿色荧光蛋白(GFP)标记的CX3CR1小鼠模型被广泛用于小胶质细胞激活和功能研究[45-46]，缺血性卒中小鼠模型显示，神经元释放CX3CL1，并通过CX3CR1参与小胶质细胞激活，而CX3CL1敲除小鼠对缺血-再灌注损伤的敏感性显著降低[47]；自体血诱导脑出血小鼠模型显示，TLR4敲除小鼠CX3CL1和CD36mRNA表达均高于野生型小鼠，而单核细胞特异性CX3CR1缺陷小鼠神经功能有所改善，表明脑出血后神经元分泌的CX3CL1参与小胶质细胞的吞噬作用和神经功能恢复[48]。由此可见，脑出血后CX3CL1与CX3CR1结合可诱发神经元与小胶质细胞之间的反应，并参与小胶质细胞表型的转变。

2.星形胶质细胞 星形胶质细胞可以分泌多种调控小胶质细胞激活和极化的趋化因子，包括CXC趋化因子配体1(CXCL1)、CXCL2、CC趋化因子配体20(CCL20)、CCR1和 CCR2等，这些趋化因子在脑出血患者的血肿周围组织中呈高表达，表明其在脑出血的病理生理学机制中具有潜在作用[49]。在自体血诱导的脑出血大鼠模型中，纹状体和大脑皮质CXCL2水平于建模第1天即显著升高[50]；在Ⅳ型胶原酶诱导的脑出血小鼠模型中，抑制CCL2或CCR2表达可调控小胶质细胞激活并下调iNOS的表达，从而促进血肿吸收并且改善神经功能[51]；而在自体血诱导脑出血的CCR2-/-小鼠模型中，则可见较少的M1型小胶质细胞激活和早期运动功能改善[52]。动物实验显示，IL-15作为星形胶质细胞与小胶质细胞之间的相互作用因子，可加剧脑出血后继发性脑损伤[53]。由此可见，深入探究小胶质细胞极化、吞噬作用和星形胶质细胞的其他功能有助于提高对脑出血病理生理学机制的理解。

3.少突胶质细胞 脑出血后小胶质细胞极化与少突胶质细胞功能之间的相互作用目前尚未阐明。Ⅳ型胶原酶诱导的脑出血小鼠模型发病2周内可见血肿周围白质少突胶质细胞前体细胞和成熟少突胶质细胞的增殖和分化，但具体机制尚不清楚[54]。多发性硬化动物模型显示，M2型小胶质细胞在髓鞘再生期间可促进少突胶质细胞增殖和分化，可能与神经功能恢复有关[55]。动物实验显示，超声引导下全血注射诱导脑出血后，少突胶质细胞可分泌触珠蛋白，并在24小时内发挥神经细胞(包括神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞)保护作用，使其免受血红蛋白裂解后产生的氯化血红素和铁离子引起的毒性作用[56]。未来有待更多基础与临床研究拓宽小胶质细胞与少突胶质细胞之间相互作用的认知。

四、小结

小胶质细胞在脑出血病程中发挥重要作用，其激活程度、表型极化、血肿清除机制及其与神经细胞之间的相互作用是目前脑出血研究的热点。尽管目前关于脑出血后小胶质细胞极化的诸多机制尚不十分明确，但一些实验性药物已经证明可以通过抑制M1型极化或增强M2型极化，达到减轻继发性脑损伤、促进神经功能恢复的效果。如何在恰当的时间节点既可抑制M1型小胶质细胞激活、减少各种炎性因子分泌，又可促进M2型小胶质细胞激活、最大程度加速血肿清除，从而抑制神经炎症反应、保护神经功能，尚待更多基础与临床研究的验证。由此可见，在探索脑出血治疗药物的道路上，特异性存在于中枢神经系统的小胶质细胞依然具有巨大的研究价值和应用前景。

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(中国现代神经疾病杂志 2021年2月第21卷第2期)

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