临床药师参与l例MRSA感染患者抗感染治疗的临床分析

李红．黄丽华．金立
(1．宜眷学院化学与生物工程学院，江西宜春336000；
2．进贤县人民医院；3．进贤县中医院，江西进贤331700)

【摘 要】：临床药学“以病人为中心”服务模式的改变要求临床药师在参与治疗的过程中，为临床提供药学服务，对患者用药进行干预。本文介绍并分析了临床药师根据患者病原茵检出情况、初始抗感染治疗方案、临床药师会诊意见等参与l例MRSA感染患者抗感染治疗，取得满意疗效。显示临床药师参与重症感染患者的抗感染治疗具有重要意义，也为临床药师参与重症感染患者的抗茵治疗提供参考。

【关键词】：MRSA；临床分析；药学监护；临床药师

中图分类号：R978．1文献标识码：A文章编号：1671—380X(2017)06—0026一O5

Clinical Analysis of Clinical Pharmacists Participating in Anti Infective Therapy of 1 Patients with MRSA Infection
LI Hong ， HUANG Li—hua， JIN Li
(1．College of Chemistry and Bioengineering，Yichun University，Yichun336000，China；
2．Jinxian County People’s Hospital；
3．Jinxian County Hospital of Traditional Chinese Medicine，Jinxian331700。China)

【Abstract】The change of clinical pharmacy “patient centered” service mode requires clinical pharmacists to provide pharmaceutical care for patients in the process of participating in the treatment， and to intervene in patients medication．This paper introduces and analyzes the clinical pharmacists according to the detection of pathogenic bacteria of patients， the initial anti infection treatment program， clinical pharmacist consultation opinion to participate in a case of MRSA infection in patients with anti infection  treatment， achieving satisfactory results．It is of great significance to show that clinical pharmacists participate in the anti infection treatment of patients with severe
infection．It also provides a reference for clinical pharmacists to participate in the treatment of patients with severe infection．

【Key words】MRSA； clinical analysis； pharmaceutical care； clinical pharmacist

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)可引起多种化脓性感染，故MRSA患者及时、合理使用抗菌药物势在必行。临床药师参与抗菌药物的规范化治疗起到了必不可少的作用。临床药师根据患者的药敏试验、实验室检查、患者的年龄、性别、合并基础疾病等结果，并结合病原菌对抗菌药物的敏感性，药物的药动学、药效学特点，最终为患者制定个体化给药方案。本文通过介绍临床药师对1例MRSA感染患者的药物治疗的会诊过程进行分析总结，同时为MRSA感染选择最佳的抗菌药物治疗，监测血药浓度，密切观察患者的用药情况(疗效、不良反应)，患者最终转危为安。临床药师在重症感染患者的抗菌治疗中提供药学服务，可以减少耐药菌的产生，避免不良反应的发生，促进临床合理用药，缩短患者住院时间，节约支出，提高患者生活质量。

1  病例资料

患者，男，69岁，身高167cm，体重60kg，因发热、咳嗽、咳痰4天，伴左下肢疼痛2天，于2016年lO月7日人院。患者4天前无明显诱因出现发热，最高体温41℃，伴咳嗽、咳痰，量不多为白色泡沫痰，易咳出。自行服用退烧药(具体不详)，诉体温可降至38，但发热反复发作，体温波动于37-41℃，自诉病程中逐渐出现双侧腹股沟处无痛性包块、左下肢肌肉疼痛，伴行走受限，为进一步治疗，人住我院呼吸治疗。患者既往史、过敏史、个人史均无特殊。查体：体温(T)：42.0℃；脉搏(P)：88次／分；呼吸(R)：25次／分；血压(BP)：108/67mmHg；双肺呼吸音粗，肺底闻及湿哕音；双侧腹股沟处可触及多个肿大淋巴结，约花生米大小，质硬，活动度可，压痛明显，局部皮肤无红肿、渗液。辅助检查：白细胞计数(white blood cells，WBC)l7．70×109/L，血小板(PLT)83.0x1O9/L，中性粒细胞百分比(neutrophil percentage，NEUT)85．8％，尿素氮 (blood urea nitrogen，BUN)6.15mmol/L，肌酐 (serum creatinine，SCr)116.7umo/L，白蛋白37.2L，C反应蛋白(C—reactive protein，CRP)277.92mg/L，白介素一6(interleukin一6，IL一6)1684pg／ml，降钙素原 (procalcition，PCT)10.88ng/ml，钾(K+)2.92mmol/L；门诊胸部 x片示：双肺感染 ，双侧胸膜增厚。入院诊断：1．发热查因：双肺重症肺炎?脓毒血症?

2  治疗经过及药学监护

入院后患者的肺部感染明确，病情危重；入院后第1天经验性给予盐酸莫西沙星0．4g，ivgttqd；哌拉西林他唑巴坦4.5g，ivgtt，ql2h抗感染治；同时予止咳祛痰、降温、纠正电解质紊乱药物；并积极的送痰、血液行病原学检查。2015年1O月lO日经过4天抗感染治疗，病情未见缓解，最高体温40.0℃，仍伴左下肢肌肉疼痛，查体见左下肢稍肿胀，皮温不高，左侧腹股沟扪及多颗淋巴结肿大，约花生米大小；血气分析示PH7．42，PCO228mmHg，PO259mmHg，HCO3—22.4mmol/L；药敏试验中，患者的痰涂片未检测到细菌，但血培养中可见甲氧西林金黄色葡萄球菌。同时药敏结果提示：对糖肽类的抗菌药物(如、万古霉素、利奈唑胺)、喹诺酮类的抗菌药物(如：环丙沙星)、氨基糖苷类抗菌药(如：庆大霉素)、抗结核药(利福平)以及四环素类敏感。对苯唑青霉素、克林霉素、青霉素耐药。胸部CT示：双肺多处可见片状高密度影、部分病灶内见囊状低密度影，双肺见少许斑片状及条索状密度增高影，疑为金葡菌感染；左股骨CT示：左髋关节腔及关节囊少量积液，伴周围软组织水肿。医师根据病原菌的结果及指南推荐的首选药物万古霉素进行治疗，因万古霉素个体化差异比较大，故需按照体重给予1.0g，静脉滴注(ivgtt)，ql2h，停用莫西沙星，并予保肝补钾等对症处理，临床药师查房时建议：(1)万古霉素个体差异大且治疗窗窄，不良反应多(如：耳、肾毒性等)，故需要密切监测万古霉素血药浓度，尤其谷浓度(正常范围：10—20mg／L)，最终实施个体化给药；(2)应定期监测肾功能。[1]万古霉素在肾脏浓度高，不良反应重，故应监测尿液中蛋白、管型、细胞数以及尿比重；(3)万古霉素快速静脉点滴有可能会发生过敏反应：如：红人综合征以及胸背部的疼痛。故应建议护师静脉滴注速度一定要慢，最好在60min以上，建议被医师采纳。

2016年l0月11日患者体温39．2℃，左下肢疼痛较前缓解不明显，局部皮温不高，左侧腹股沟可扪及多枚肿大淋巴结；骨科会诊建议：完善腹股沟部位MRI，必要时行外科引流治疗。胸部CT示双肺感染较前进展，考虑金葡菌感染可能性大，双侧胸腔积液较前增多；生化示肝酶较前下降，1次痰培养示MRSA，对万古霉素、利奈唑胺、利福平敏感，2次血培养再次检出MRSA药敏结果同上；2016年l0月10日测得患者的万古素血药谷浓度为9．5mg／L。目前患者影像学显示病灶较前进展，且体温仍波动在38.5—39.5℃之间，治疗效果欠佳，医师提出是否存在未覆盖或耐药的致病菌；2016年10月11日临床药师会诊建议：目前病原菌明确，可调整万古霉素给药剂量为1.0g，ivgtt，q8h，加用磷霉素4g，ivgtt，ql2h联合抗感染，停哌拉西林他唑巴坦，继续监测肾功能及万古霉素的血药谷浓度。

2016年1O月14日第二次测得万古霉素血药谷浓度为15．8mg／L，经过抗感染治疗后，第l2天患者体温38℃，左下肢疼痛较前稍减轻，胸部CT示：双肺感染，左肺部分病灶较前稍吸收，双侧胸腔积液较前稍减少；第l5天患者体温较前下降，无呼吸困难，WBC、CRP、PCT较前明显下降，治疗有效。左股骨上段MRI示：左侧臀部及大腿上段内后方感染性病变并脓肿形成，予局部脓肿引流，留取引流液送检培养，第2O天引流液培养检出MRSA；根据多次药敏试验(如：血培养、痰培养及引流液等)均可监测到MRSA，结合患者病史支持造成的原因可能是局部感染所导致的血行播散性MRsA诊断。

第25天患者仍有发热，最高体温38.2℃，1次血培养阴性，胸部CT示：双肺感染性病变较前有昕吸收好转，双侧胸腔积液较前基本吸收，医师考虑患者发热为皮下软组织内MRSA未被有效清除有关，鉴于万古霉素已使用3周，血生化示肾功能出现损害；2016年l0月27日第二次请临床药师会诊，临床药师在查阅万古霉素相关肾损害文献时了解到，据查阅的万古霉素肾损害的meta分析数据表明，万古霉素出现肾损害的时间一般在治疗后的5～7d，少数可持续2周以上，[2]如果继续使用万古霉素可能会出现肾功能进一步损害加重的情况，因此临床药师建议停用万古霉素换用利奈唑胺进行目标治疗并建议(1)利奈唑胺片口服绝对生物利用度约100％，剂量可按0.6g，ql2h给药，并积极进行护肾处理，(2)利奈唑胺最严重的不良反应是骨髓抑制，故服用抗菌药期间一定要动态监测患者的血常规、血生化。尤其当患者出现白细胞减少时一定要及时给予升白细胞的药物对症治疗，避免引起院内严重感染。(3)此外，患者治疗的过程中还应观察是否有其他中枢神经系统的症状(如：头痛、视神经病变以及乳酸陛酸中毒)，若有应及时减量或停药。(4)告知患者用药期间避免使用含5一羟色胺食物如肉、鱼、蛋、奶、豆类、坚果等，同时还需定期监测血压变化；临床药师与医师进行沟通、交流时强调，为了避免抗菌药物在关节局部浓集，造成严重的毒副反应，医师应密切观察患者的引流情疗，必要时请临床药师给予调整方案。经随访，患者经过有效的抗感染及外科治疗后予第40天康复出院。实验室检查结果见表1。

3分析与讨论

3.1抗感染药物的选择

患者既往体健，近期无外伤史，此次发病病情进展快，左侧腹股沟处可扪及多颗肿大淋巴结、持续高热、出现呼吸衰竭，初期经过积极的抗感染治疗后效果不佳，入院后影像学及血培养都支持MRSA引起的感染，根据病史及药敏结果考虑为社区获得性MRSA(CA—MRSA)感染的可能。CA—MRSA具有毒力强，预后差的特点，及早有效的抗感染治疗有助于患者的预后。指南推荐万古霉素是抗MRSA感染的首选药物，万古霉素属于糖肽类抗菌药物。作用机制主要有三个方面：抑制细菌细胞壁合成是最早发现的，后来通过研究发现。万古霉素还可以通过改变细胞膜通透性以及阻碍细菌内核糖核酸(RNA)合成来达到更好的杀死细菌的效果。目前CHINET关于细菌耐药监测网报道，万古霉素对金黄色葡萄球菌具有独特的杀灭能力，尤其是MRSA；[3]患者在明确为MRSA血流感染，且肾功能正常的情况下，选用万古霉素治疗有足够的依据。

3.2加用万古霉素后，患者感染情况仍控制不佳的主要原因分析及应对策略

患者服用万古霉素抗感染治疗3天后临床症状未见明显缓解，仍有发热，最高体温39.2℃，10.13和10.15血再次培养出MRSA，胸部CT示肺部感染较前进展，第一次测得的万古霉素血药谷浓度为9.5mg／L。临床药师分析治疗效果欠佳，不排除与万古霉素未达到目标治疗浓度有关或MIC漂移可能，亦不排除与细菌的耐药与形成生物被膜(bacterialbiofilm，BBF)息息相关，BBF是细菌分泌到细胞外的多糖蛋白复合物将自身克隆聚集并包裹于其中而形成的一层膜样物，BBF同时宿主以及抗菌药物能够产生很强的抵抗能力，故重症患者的抗菌效果不佳。有研究表明，当万古霉素血药谷浓度<10mg／L时，易产生耐药性，[4]故建议万古霉素的血药谷浓度应保持在lOmg／L以上；此外，根据IDSA《MRSA指南》建议治疗MRSA引起的其他复杂感染(如菌血症、败血症、心内膜炎、骨髓炎、脑膜炎以及医院获得性肺炎(HAP)等)，因万古霉素属于时间依赖型药物，故要想达到更好的杀菌效果，必须MIC>40％。指南指出：对于重症感染的患者，万古霉素血药谷浓度应维持在15—20mg／L是合理的[5]。国内外有研究发现，磷霉素对MRSA及铜绿假单胞菌的BBF有抑制作用，[6]因此可用于联合治疗严重感染，可减少单独使用抗菌药物产生耐药的风险，减少不良反应的发生。磷霉素为广谱抗菌药物，对金葡菌包括MSSA和MRSA具有良好的抗菌作用，与万古霉素联合可用于金葡菌(包括MRSA)等革兰阳性菌所致严重感染。[7]患者生化示血肌酐(Scr)值：78．5umol／L，根据Cockcroft—gault公式计算出患者的内生肌酐清除率为66.75ml／min。最后，临床药师综合分析，根据患者的生理病理状况建议将万古霉素给药剂量调整为1.0gq8h，加用磷霉素针联合抗感染，为达到最佳的抗感染疗效，建议将磷霉素于万古霉素前lh给药，以破坏生物被膜，增强抗感染疗效，经过该方案治疗后，患者感染逐渐得到控制，治疗方案有效。

3.3使用利奈唑胺继续抗感染合理性评价

有研究报道，当万古霉素血药谷浓度控制在lO～15mg／L时，对肾功能的影响较小，而当万古霉素的谷浓度>15mg／L时，肾功能就会有明显下降；当万古霉素的谷浓度<10mg／L时，不能完全覆盖阳性菌。[8]故用药期间注意监测患者的肾功能和万古霉素的血药浓度。患者经过联合抗MRSA治疗3周后，出现血清胱抑素C、尿素氮及血肌酐进行性升高；一项关于万古霉素疗效及安全性的1l项临床研究的meta分析表明，实验组中共有544例患者使用万古霉素，其中有58例(10.7％)发生了严重的肾毒性，[9]另一项研究表明，同样接受万古霉素治疗的726例肿瘤患者中有123例(16.9％)发生了肾毒性，[10]故万古霉素的肾损害发生事件屡见不鲜。临床药师需要对医师、护师及时宣传，教育。针对该患者需警惕为万古霉素引起的肾功能损害。患者仍有发热，大腿部引流液培养出MRSA，临床药师建议换用利奈唑胺(斯沃)继续进行抗感染治疗；利奈唑胺是第一个嗯唑烷酮类抗菌药物，因其分子量小，更易透过血脑屏障。因此用于治疗革兰阳性菌所致的皮肤、黏膜软组织感染效果较佳；又因其在肺部浓度较高，故用于肺部感染效果好。针对MRSA感染患者，其疗效与万古霉素相当，且更少的不良反应。[11]此外，利奈唑胺生物利用度高，因此患者症状控制后可给予利奈唑胺的片剂进行序贯治疗，缩短了患者的住院时间。它最大的优势：只作用于蛋白质翻译系统的起始阶段，故不易与其它抑制蛋白质合成的抗菌药物发生交叉耐药性，抑菌效果更好。因此细菌耐药率低，[12]肾功能不全的患者无需调整药物剂量。菌血症由于治疗的疗程较长且容易复发，因此临床症状好转即可；有研究显示：一项Meta分析比较了利奈唑胺与万古霉素治疗金黄色葡萄球菌引起的败血症效果的差异，结果显示两者无统计学意义，[13]所以给予利奈唑胺继续抗MRSA治疗是适宜的。

综上所述，临床药师通过多次参与临床会诊，充分利用自己掌握的药学知识，与医师、护师组成治疗团队，为MRSA患者制定个体化给药方案，并监测万古霉素血药谷浓度及相关不良反应，使患者获得临床疗效的同时，减少不良反应发生；针对患者治疗过程中出现的肾损害，建议选用其他更合适的药物，如：利奈唑胺，利奈唑胺绝对生物利用度100％，故静脉给予利奈唑胺抗感染有效，可改用利奈唑胺片序贯治疗，但同时要密切监测利奈唑胺的不良反应，尤其是骨髓抑制。保证患者获益的最大化。

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