不同透析模式对尿毒症患者Hcy、FGF-23及血管的影响

李琦晖1，苟晓燕1，邓舜天1，李凡2，唐能源1，王开振1
(1.重庆市中医院道门口院部肾病科 400011；2.重庆市中医院南桥寺院部肾病科 400021)

【摘要】目的：观察不同透析模式(根据依从性分组)对尿毒症血液净化患者同型半胱氨酸(Hcy)、成纤维细胞生长因子-23(FGF-23)及颈动脉内中膜厚度(IMT)的影响。方法：该院门诊规律血液净化患者80例，根据治疗依从性设定观察组(依从性好)和对照组(依从性差)，观察组按照血液透析(HD)8h/周+血液透析滤过(HDF)4h/周+血液灌流(HP)2h/月进行血液净化；对照组进行12h/周血液净化，但HDF≤4h/月及HP≤2 h/月，符合上述血液净化方式则入组，每组各40例患者。随访观察48周，入组及随访结束测定2组患者血清Hcy、FGF-23水平，同时行颈动脉超声测定颈动脉内中膜厚度(IMT)。结果：观察组治疗48周后Hcy(22.29±6.61)μmol/L、FGF-23(227.94±59.33)pg/mL水平较治疗前[(35.48±13.10)μmol/Lvs.(318.28±55.63)pg/mL]下降，差异均具有统计学意义(P<0.05)；对照组治疗48周后Hcy(44.87±9.21)μmol/L水平较治疗前(42.97±11.86)μmol/L升高，差异具有统计学意义(P<0.05)；对照组治疗48周后FGF-23水平较治疗前差异无统计学意义(P>0.05)；对照组治疗前后Hcy、FGF-23水平均较观察组高，差异均具有统计学意义(P<0.05)；观察组及对照组治疗48周后IMT较治疗前差异均无统计学意义(P>0.05)。结论：依从性良好的透析模式可降低尿毒症血液净化患者Hcy及FGF-23水平，减少尿毒症患者心脑血管事件的发生。

【关键词】 肾透析；尿毒症；同型半胱氨酸；成纤维细胞生长因子-23

[中图法分类号] R459.5          [文献标识码] A          [文章编号] 1671-8348(2020)03-00

Influence of different dialysis mode in hemodialysis patients by measuring serum levels of Homocysteine,
Fibroblast growth factor-23 and carotid artery intimal-medial thickness*
LI Qihui1,GOU Xiaoyan1,DENG Shuntian1,LI Fan2,TANG Nengyuan1,WANG Kaizhen1
(1.Department of Nephrology,Daomenkou of Chongqing Traditional Chinese Mdeicine Hospital,Chongqing,400011,China;2.Department of Nephrology,Nanqiaosi of Chongqing
(2.Traditional Chinese Mdeicine Hospital,Chongqing,400021,China)

【Abstract】 Objective:To investigate the influence of different dialysis mode(grouping by compliance)in hemodialysis patients by measuring serum levels of Homocysteine(Hcy),Fibroblast growth factor-23(FGF-23)and carotid artery intimal-medial thickness(IMT).Methods:Eighty patients accept blood purification in outpatient department of our hospital,according to their blood purification compliance,were assigned to two groups:observation group(good compliance),control group(bad compliance).Patients in observation group were treated with Hemodialysis 8 h/week,the hemodiafiltration was applied 4h/week and Hemoperfusion 2h/month.Patients in control group were treated with blood purification 12h/week,but hemodiafiltration was applied less than or equal to 4 h/week and Hemoperfusion less than or equal to 2h/month.The patients divided into two groups by compliance,40 cases in each group.The levels of Hcy,FGF-23 and IMT were detected before and after 48 weeks treatment.Results:The levels of Hcy and FGF-23 in observation group decreased after 48 weeks treatment(P<0.05).The level of Hcy in control group increased after 48 weeks treatment(P<0.05).No difference was showed in FGF-23 level in control group after 48 weeks treatment(P>0.05).Before and after treatment,the levels of Hcy and FGF-23 in control group were higher than those in observation group(P<0.05).No differences were showed in IMT levels in observation and control group after 48 weeks treatment(P>0.05).Conclusion:The dialysis mode with good compliance can reduce the levels of Hcy and FGF-23 in blood purification patients,further more,can reduce the occurrence of cardiovascular and cerebrovascular
diseases.

【Key words】 renal dialysis;uremia; homocysteine;fibroblast growth factor-23
尿毒症是临床上常见而又严重的重大疾病之一，因肾功能衰竭而接受肾脏替代治疗的患者逐年增多，我国血液净化占据主导地位，常见的血液净化方式包括血液透析(hemodialysis，HD)、血液透析滤过(hemodiafiltration，HDF)及血液灌流(hemoperfusion，HP)。但血液净化患者病死率仍较高，考虑主要与心血管疾病、贫血及营养不良等相关[1]。既往多项研究表明，同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)及成纤维细胞生长因子-23(fibroblast growth factor-23，FGF-23)与慢性肾脏病心脑血管病变及进展关系密切，增加血液净化患者病死率[2-6]。本研究通过观察不同透析模式(根据依从性分组)对尿毒症患者Hcy、FGF-23水平及颈动脉内中膜厚度(intimal-medial thickness，IMT)的影响，探讨能否通过调整透析模式干预Hcy及FGF-23水平，降低尿毒症患者心脑血管事件风险，现将结果报道如下。

1   资料与方法

1.1  一般资料

2017年6月至2019年1月本院血液净化的80例尿毒症患者作为研究对象，根据透析依从性分为观察组(依从性好)和对照组(依从性差)，每组各40例患者。观察组按照HD 8 h/周+HDF 4 h/周+HP 2h/月进行血液净化；对照组进行12 h/周血液净化，但HDF≤4 h/月及HP≤2 h/月。具体入组方式：根据透析患者编号随机抽取患者，符合上述透析模式及纳入标准，纳入观察研究，单组满40例停止入组，直至达到总例数80例，每组40例，随访观察48周。观察组中，其中男21例，女19例，年龄22~90岁，平均(60.82±16.76)岁，透析时间5~76个月，平均(1893±15.56)个月；对照组中，其中男23例，女17例，年龄30~85岁，平均(62.20±16.38)岁，透析时间为6~96个月，平均(25.02±21.34)个月，具体肾衰竭原因见表1。两组患者年龄及透析时间组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：本院规律血液净化患者，符合尿毒症诊断标准，《内科学》第7 版血肌酐大于或等于707μmol/L，编号后随机抽取患者，不调整患者目前血液净化方式，符合上述透析模式，患者签署知情同意书后入组观察，通过医院伦理委员会批准。排除标准：(1)系统性红斑狼疮、血管炎等自身免疫性疾病所致肾功能衰竭；(2)全身急性感染及炎症状态；(3)不稳定心绞痛及急性脑梗死、脑出血；(4)合并肿瘤。

1.3  方法

1.3.1 治疗方法

观察组每周安排8 h HD，4 h HDF及HP 2 h/月，灌流器为HA130树脂灌流器(珠海健帆生物科技股份有限公司生产)。对照组血液净化时间为12 h/周，但HDF≤4 h/月及HP≤2 h/月，其余时间均安排HD治疗。所有血液净化治疗使用碳酸氢盐透析，低分子肝素抗凝，血流量180~260 mL/min。对两组患者进行48周的随访观察。

1.3.2 指标检测

纳入研究后，患者首次血液净化前留取静脉血3 mL室温放置2 h，3 000 r/min离心10 min，留取上清液1mL入EP管标记，-80℃冻存，ELISA测定Hcy及FGF-23水平。Hcy试剂盒由江莱生物提供，FGF-23试剂盒由Elabscience提供，按照说明书操作。同时采用PHILIPS EPIQ5彩色超声仪测定IMT，测量双侧颈总动脉远端距分叉处1cm的IMT值，测定双侧颈动脉IMT取平均值。观察满48周后，按之前的方法再次复查。

1.4  统计学处理
采用SPSS19.0统计学软件进行数据分析，计量资料均进行正态性检验，呈正态分布的计量资料以x±s表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验，以P<0.05为差异具有统计学意义。

2   结果

2.1  治疗前及治疗48周后Hcy水平的比较

观察组治疗48周后Hcy水平较治疗前下降，差异具有统计学意义(P<0.05)；对照组治疗48周后Hcy水平较治疗前升高，差异具有统计学意义(P<0.05)；对照组治疗前后Hcy水平均较观察组高，差异均具有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.2  治疗前及治疗48周后FGF-23水平的比较

观察组治疗48周后FGF-23水平较治疗前下降，差异具有统计学意义(P<0.05)；对照组治疗48周后FGF-23水平较治疗前差异无统计学意义(P>0.05)；对照组治疗前后FGF-23水平均较观察组高，差异均具有统计学意义(P<0.05)，见表3。

2.3  治疗前及治疗48周后IMT水平的比较

观察组及对照组治疗48周后IMT较治疗前差异均无统计学意义(P>0.05)；对照组治疗前后IMT较观察组差异均无统计学意义(P>0.05)，见表4。

3   讨论

尿毒症是由于各种原因导致患者肾功能损害，多数呈慢性进行性损害，最后导致肾功能严重下降甚至缺失，产生严重的毒素蓄积及一系列代谢问题，影响尿毒症患者生命健康和生活质量，成为危害人类生命健康的公共卫生问题[4，7]。动脉粥样硬化是尿毒症维持性血液净化患者最常见的并发症，由此导致的心脑血管事件是尿毒症患者最主要的死亡原因，心脑血管事件的发生与许多毒素水平升高密切相关[8]。因部分毒素与蛋白结合紧密或者分子量大的原因，普通血液透析清除效率低下，体内毒素大量聚集，影响尿毒症患者生存质量及长期预后[9]。

Hcy是人体中一种非必需氨基酸，分子量约135，正常情况下约70%经肾脏清除和代谢，肾衰竭情况下大量聚集，大部分与蛋白结合，小部分呈游离状态，普通血液透析清除效率低下。Hcy可以通过损伤血管内皮细胞，改变凝血功能，改变血小板功能，刺激血管平滑肌细胞增殖等方式，导致动脉粥样硬化[10]。同时高Hcy水平也可减弱血管血流调节功能，促使动脉粥样硬化进展及心脑血管疾病的发生[11]。SUN等[12]观察2000余例中国人，入组时排除患有心脑血管疾病及癌症，中位观察时间长达11.95年，结果显示当Hcy>11.84 μmol/L时受试者心脑血管事件发生风险增加了2.4倍。BUCCIANTI等[2]也发现尿毒症患者Hcy水平升高与心脑血管病死率密切相关，Hcy水平每升高1 μmol/L，心脑血管事件相关病死率升高3%，提示Hcy是尿毒症心脑血管疾病的独立危险因子。本研究中观察组治疗48周后，血清Hcy水平较治疗前下降，但对照组治疗48周后，血清Hcy水平较治疗前升高，差异均具有统计学意义(P<0.05)，提示足剂量规律的HDF+HP治疗能有效降低Hcy水平，反映出HDF+HP对蛋白结合率高小分子毒素有良好的清除能力；而以普通HD治疗为主导的对照组出现治疗后Hcy升高的现象，提示单纯HD 治疗对Hcy清除能力差，导致心脑血管事件风险及死亡风险增加。对照组治疗前后Hcy水平均较观察组高，差异均具有统计学意义(P<0.05)，原因可能是本研究为观察性研究，并未调整患者原有的透析模式，入组前患者已经长期固定透析模式，对Hcy清除的差别导致患者入组时就已经存在差别。

FGF-23是一种调磷因子，分子量约25.4×103，在人体内主要功能是通过促进尿磷排泄及减少肠道磷吸收，降低血磷，从而间接对甲状旁腺激素水平进行调节[13]。SEILER等[14]研究提示在慢性肾脏病2期，患者的FGF-23水平就开始升高。FGF-23分子量大，常规HD 透析方式清除困难[15]，尿毒症患者体内水平明显升高，FGF-23升高可导致1，25(OH)2VitD3表达下调，进一步导致血钙降低及甲状旁腺激素分泌增加。既往研究认为，血清FGF-23水平升高，可能会使尿毒症患者发生血管内皮功能障碍及动脉粥样硬化，出现血管钙化及左心室肥厚，导致心血管事件发生及心功能异常，是增加尿毒症患者病死率的一个独立危险因素，FGF-23水平增高者死亡风险为未增高者6倍左右[4，16-18]。KETTELER等[19]研究发现针对FGF-23进行治疗可降低心血管功能异常的发生率，高FGF-23水平是血液透析患者发生心血管事件的危险因素，提示降低FGF-23水平是预防血液透析患者发生心血管功能异常的有效措施。本研究提示观察组治疗48周后FGF-23水平较治疗前下降，差异具有统计学意义(P<0.05)，提示足剂量规律的HDF+HP治疗能有效降低FGF-23水平，反映出HDF+HP相比普通HD治疗为主导的血液净化对中大分子毒素有更良好的清除能力。对照组治疗前后FGF-23水平均较观察组高，差异均具有统计学意义(P<0.05)，原因仍与入组前患者已经长期固定透析模式，对FGF-23清除的差别导致入组时FGF-23水平就已经存在差别。动脉粥样硬化的原因很多，常见的有高血压、糖尿病、血脂异常、肥胖、吸烟、性别及年龄[20]，但临床及研究发现尿毒症动脉粥样硬化原因存在其他危险因素，如血液净化方式、微炎症状态、营养不良、Hcy、FGF-23及基因多态性等因素[3-4，21]。本研究治疗前后、观察组及对照组IMT差异均无统计学意义(P>0.05)，可能与本研究纳入患者例数、观察时间等有关，观察期内无法反映出血管IMT变化，可考虑增加研究例数及延长随访时间进行进一步研究。尿毒症患者心脑血管事件发病率及病死率居首位，针对血管病变的评估，血管造影检查有创、昂贵且风险高，超声血管检查只针对外周血管效果良好，但上述检查都存在提供资料滞后，从而导致干预滞后。既往研究成果已表明，Hcy及FGF-23水平升高可导致血管内皮功能障碍及动脉粥样硬化，尿毒症患者Hcy及FGF-23水平升高与心脑血管事件发生率及病死率密切相关。本研究提示依从性良好的透析模式可降低尿毒症患者Hcy及FGF-23水平，针对尿毒症透析患者，可考虑监测Hcy及FGF-23水平，针对高风险患者提前调整透析模式及改善透析依从性，控制Hcy及FGF-23水平，减缓血管病变，减少及延后心脑血管事件的发生，改善尿毒症患者生活质量及生存时间。

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(重庆医学2020年2月第49卷第3期)

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