国内外医院获得性肺炎和呼吸机相关性肺炎指南解析

刘超1,2，曹彬1,2,3
1.中日友好医院呼吸与危重症医学科呼吸中心国家呼吸疾病临床研究中心（北京100029）
2.中国医学科学院北京协和医学院（北京100730）
3.首都医科大学（北京100069）

【摘要】自2016年以来，美国、欧洲和我国分别就医院获得性肺炎（hospital-acquiredpneumonia，HAP）/呼吸机相关性肺炎（ventilator-associatedpneumonia，VAP）的诊治指南进行了更新，该文对上述指南的主要观点和异同进行了总结。新的HAP/VAP指南中对于VAP的定义、评估抗菌药物治疗效果、预防仍存在争议，病原学获取方式、VAP的抗菌药物应用疗程仍是关注焦点，建议应用非侵入性呼吸道标本来判断病原学，对于VAP治疗
不推荐长疗程抗菌药物方案。需要注意的是我国HAP病原学与国外不同，应引起我国临床医生重视，为我国临床实践提供有力的支持依据。

【关键词】医院获得性肺炎；呼吸机相关性肺炎；指南解析

New sights of guidelines for the management of hospital-acquired pneumonia/
ventilator-associated pneumonia in adults
LIU Chao 1, 2 , CAO Bin 1, 2, 3
1. Department of Respiratory and Critical Care Medicine, Center of Respiratory Diseases, National Clinical Research Center for Respiratory
Diseases, China-Japan Friendship Hospital, Beijing 100029, P. R. China
2. Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College, Beijing 100730, P. R. China
3. Capital Medical University, Beijing 100069, P. R. China
Corresponding author: CAO Bin.

【Abstract】 Since 2016, the guidelines for the management of adults with hospital-acquired pneumonia (HAP) /ventilator-associated pneumonia (VAP) have been updated in the United States, Europe, and China, respectively. The differences among these guidelines are demonstrated in this paper. The definition of VAP, how to evaluate the effect of anti-infection therapy, and the prevention strategy are controversial. The consensuses contain diagnostic value of respiratory secretions achieved by noninvasive way for VAP and shorter anti-infection course for VAP. Importantly, pathogenic spectrum for HAP in China is different from others, which is essential for clinical practice.

【Key words】 Hospital-acquired pneumonia; Ventilator-associated pneumonia; Guideline interpretation

近些年来，欧美等国家相关学会先后发布了医院获得性肺炎（hospital-acquiredpneumonia，HAP）和呼吸机相关性肺炎（ventilator-associatedpneumonia，VAP）临床诊治指南。各国学者均基于循证医学的原则和方法，在分析大量临床研究文献的基础上，对本国HAP/VAP诊治方案进行了推荐。笔者对部分指南（北美、欧洲）的主要观点和异同作一总结，并与中华医学会呼吸病学分会（ChineseThoracicSociety，CTS）2018年发布的我国HAP/VAP指南进行对比，供同道们参考。

1  定义

1.1 关于HAP和VAP的定义

1.1.1 2008年加拿大指南　该指南中HAP的定义：是医院内获得（入院>48h后）、不处于病原体潜伏期发生的肺实质感染。该指南将HAP进一步分为重症监护病房（intensive care unit，ICU）内发生的HAP和非ICU内发生的HAP。该指南还提出了早发HAP和晚发HAP的概念，该委员会认为晚发HAP与增加多药耐药（multi-drug resistance，MDR）病原体的流行相关[1]。

1.1.2 2014年英国国立健康与临床研究中心（National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE）指南　NICE指南仅定义了HAP为入院时不处于潜伏期且为入院超过48h后发生的肺炎，未对VAP进行定义[2]。

1.1.3 2016年美国感染病学会（Infectious Diseases Society of America，IDSA）/美国胸科学会（American Thoracic Society，ATS）指南　在2016年IDSA/ATS的指南中，HAP特指无机械通气的HAP，这就将HAP与VAP清楚地区分开来。指南提出早发VAP和晚发VAP病原学并无明显差异，初发HAP/VAP的疾病严重程度是MDR病原体出现的危险因素，而与时间无关[3]。

1.1.4 2017年欧洲呼吸协会（European Respiratory Society，ERS）/欧洲危重症医学会（European Society of Intensive Care Medicine，ESICM）/欧洲临床微生物学与感染病学会（European Society of Clinical Microbiology and Infections Disease，ESCMID）/拉丁美洲胸科学会（Latin American Thoracic Association，ALAT）指南　该指南HAP定义与其他指南相似，但特别指出VAP为发生在ICU内且有创机械通气>48h后发生的肺炎，这一点上与其他的指南明显不同[4]。

1.1.5 2018年CTS指南　2018年CTS发布的我国HAP/VAP指南中，首次引入医院获得性感染（hospital-acquired infections，HAI）的定义，并明确HAP和VAP均属于医院获得性下呼吸道感染的范畴。HAP，即无有创机械通气且未处于病原体潜伏期，而于入院≥48h后在医院内新发生的肺炎。VAP指接受机械通气48h后或机械通气撤机、拔管后48h内发生的肺炎。我国指南提出重视MDR病原菌感染危险因素的具体分析，避免根据早发、晚发这一单纯时间依据来确定治疗方案[5]。
由此可见，对于HAP各国指南定义相似，但VAP的定义目前欧美仍存在显著差异。结合本国国情，我国指南将医院获得性和应用机械通气作为鉴别HAP和VAP的关键因素，有利于指导我国医生的临床实践。

1.2 医疗保健机构获得性肺炎（health careassociated pneumonia，HCAP）和呼吸机相关性
支气管炎（ ventilator-associted tracheobronchitis，VAT）
HCAP曾属于HAP范畴内，提出HCAP概念的目的，是为了更好地甄别存在耐药菌感染风险的肺炎群体，从而给予更合适、有效的经验性抗菌药物治疗。但是，越来越多的证据显示HCAP会高估MDR病原菌肺炎的风险，造成抗菌药物的过度使用。因此，美国、欧洲和我国最新的HAP/VAP指南中均已将HCAP这一概念摒弃。

为了疾病监测和预防的需要，美国疾病预防与控制中心提出一个呼吸机相关事件（ventilatorassociated events，VAE）概念，并在美国国内进行普遍性评估[3]，但该定义缺乏敏感性和特异性，对于VAP的诊治帮助有限，我国和欧洲指南均未推广应用此评估方法。但我国指南将与机械通气相关的VAE、VAT、VAP之间的关系作了详细、逻辑的阐述，指出VAE在存在明确感染证据时，可发展成VAT、VAP。并建议对该类人群进行“前哨”监测，但不建议将VAE、VAT作为特定类型的临床诊断而启动抗菌药物治疗[5]。

2  HAP、VAP流行病学及疾病负担

各国公认在HAI中，HAP是常见的，并且对临床危害巨大。基于我国前期HAP的流行病学调查显示，我国指南指出HAP可导致高病死率，延长抗感染治疗疗程和住院时间，并造成巨大的疾病负担，这些均与他国指南观点大体一致。

对于VAP，由于诊断标准不同、研究质量差异很大，IDSA/ATS的新指南中引用了一项最近的meta分析，结果显示VAP直接病死率为13%[3]。可喜的是，由于更好的预防措施的推广，目前VAP的发生率似乎正在降低。

3  病原谱

发表于2005年的ATS指南关于HAP/VAP的病原学指出，非免疫缺陷人群以细菌感染为主，也可能以混合细菌感染为主[6]。而实际上HAP的病原学获得率很低，多数病原学结果依据的是VAP的结果。上述指南指出MDR病原菌主要为：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌和肺炎克雷伯菌，而我国刘又宁教授牵头的13家教学医院HAP的流行病学调查研究显示，非发酵菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌是导致HAP和VAP的主要致病菌[7]。2016年的IDSA/ATS指南虽未进一步阐述病原学构成，但建议进行当地的病原体筛查和抗菌药物药物敏感性监测[3]，这一观点也与新版ERS和我国指南观点一致。

此外，我国指南对不同人群（老年、青年、免疫缺陷患者）、就诊场所（二级医院、三级医院）的病原学分布也作了统计学分析，提示对不同人群、地域应选择不同的抗菌药物启动经验性抗感染治疗。除此之外，笔者还认为目前关于混合感染的相关研究还很少，混合感染在HAP/VAP中的地位，对社会和经济效益产生的影响需引起临床医生的重视[5]。

4  危险因素

包括我国在内的多国指南均强调HAP/VAP危险因素分为内源性和外源性：内源性主要来源于上呼吸道的定植菌，外源性主要来源于机械通气管道、雾化器等。部分指南中重点强调咽喉部病原菌定植是HAP/VAP的主要危险因素。2017版ERS/ESICM/ESCMID/ALAT指南建议在低细菌耐药率和低抗菌药物消耗的地区使用选择性口腔去污染[4]，也体现了对口腔定植菌的重视。

5  诊断

对于HAP/VAP的诊断大体可分为两步：一是确定HAP/VAP的成立；二是寻找HAP/VAP的致病病原体。
各国指南均推荐HAP/VAP的临床诊断标准为临床症候群结合胸部影像学变化。但由于临床表现及影像学均缺乏特异性，目前诊断HAP/VAP仍较为困难，这一观点受到各国指南的认可。我国指南则提出对于重症患者（因不易搬动行胸部CT检查），也可参考肺部超声检查，有利于和其他病因导致的肺实变相鉴别，并动态监测病情[5]。

5.1 病原学采集

2016版IDSA/ATS指南指出，VAP病原诊断不推荐侵袭性操作和定量培养，理由是现有证据并没有发现侵袭性操作和定量培养可降低病死率、住ICU时间和机械通气时间[3]。但是，侵袭性操作和定量培养能否减少抗菌药物使用，并进而减少耐药细菌发生风险、减少花费？IDSA/ATS指南并没有给我们答案。既然有创操作和定量培养不能降低病死率，指南顺理成章地推荐VAP病原的诊断采用非侵袭性操作，半定量培养，因为其能减少花费。尽管该证据级别略显低微，但我们可以明确的是，使用较易获得的痰标本对于HAP/VAP病原学进行诊断是被认可的。我国CTS指南中还对气道分泌物培养中定植和感染的鉴别问题作出了强调[5]。

2017版ERS/ESICM/ESCMID/ALAT指南指出对疑似VAP的稳定期机械通气患者，建议在未使用抗菌药物之前采集远端定量标本，以期减少抗菌药物的暴露，加强结果的准确性[4]。尽管该证据级别为弱推荐、低质量，但对于是否应用侵袭性操作来获取呼吸道标本，两指南观点一致。对于应用定性还是定量培养哪种更好？目前该指南没有给予明确答案。但目前不容忽视的是关于非侵袭性标本应用的局限性：获取标本前抗菌药物暴露；特殊、新发病原体生长速度慢；鉴定周期长等。

目前，我国指南虽然建议常规使用非侵入性呼吸道标本、半定量培养诊断HAP/VAP，但对于应用侵入性方法采集标本进行病原学检查也给出了明确建议：当经验性治疗无效、疑似特殊病原体感染或采用常规方法获得的呼吸道标本无法明确致病原时进行操作，并提醒临床医生重视支气管肺泡灌洗液的临床诊断价值[5]。

5.2 病原体临床意义的判断

我国指南提出在临床诊断正确的基础上，将各种标本中的病原体与临床症状相结合，辅以聚合酶链反应或病原抗体检测手段，得出病原体临床意义的判断。

5.3血清标志物和临床相关评分体系

发表于2008年的加拿大指南推荐应用临床肺部感染评分（Clinical Pulmonary Infection Score，CPIS）来帮助诊断HAP[1]，但该指南已接近10年未更新。2016版IDSA/ATS指南提出：不需要血清标志物（降钙素原）和CPIS评分辅助诊断HAP/VAP[3]。结合胸部影像学和临床症状，对HAP/VAP作出恰当的临床诊断仍是各国学者认可的观点。我国指南详细阐述了多种血清标志物和CPIS评分的诊断价值，指出监测血浆降钙素原水平有助于VAP的诊断[5]。在临床决策中，需要综合宿主因素决定选取一种或多种临床感染标志物，以提高早期诊断效率。

6  HAP/VAP严重程度判断

我国指南推荐应用全身性感染相关性器官功能衰竭（Sepsis-related Organ Failure Assessment，SOFA）评分和急性生理与慢性健康评分（Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ，APACHE-Ⅱ）评分辅助判断HAP/VAP严重程度，这一观点已是广大临床医生的共识，但APACHE-Ⅱ评分较SOFA评分稍繁琐，探索更好的简易严重程度判断指标（如血糖、静脉血氧饱和度等），可能是未来研究的方向[5]。

7  治疗

7.1治疗时机

延迟治疗可导致病死率升高及住院时间延长。NICE指南强调在HAP诊断明确4h内应予以抗菌药物治疗[2]。我国指南虽未对初始时间进行明确限定，但也推荐对HAP和VAP患者应尽早启动抗菌药物的经验性治疗。

7.2抗菌药物选择

通读各国指南，笔者能体会到各国专家的用心良苦。其不仅要考虑到药物的卫生经济学获益，还要尽最大可能预防MDR菌株的出现。抗菌药物的敏感性、耐药菌的分离情况都是存在地域性的。不同国家、地区、医院间耐药率大相径庭。北美、欧洲和我国指南均推荐每家医院必须根据自己医院HAP/VAP病原谱和药物敏感性数据制定自己的抗菌药物手册，因其对经验性治疗（是否覆盖耐甲氧西林金黄色葡萄球菌等问题）具有至关重要的指导意义[3-5]。但IDSA/ATS指南特别提出对于VAP经验性治疗不推荐碳青霉烯类[3]，也是出于对耐药菌感染风险增加的考虑。在对初始抗感染效果进行临床评估后，立即依据病原微生物的敏感性情况调整为窄谱药物已在各国指南达成共识，但仍需对宿主、病原体以及宿主-病原体的相互作用予以综合考虑。

7.3 抗菌治疗的疗效判断和疗程

疗效判断：IDSA/ATS新指南推荐降钙素原和CPIS评分结合临床指导停用抗菌药物[3]。我国指南和ERS/ESICM/ESCMID/ALAT指南均推荐连续监测血降钙素原水平，有助于指导VAP抗菌药物的疗程[4-5]。加拿大医学微生物与感染病协会（Association of Medical Microbiology and Infectious Disease Canada，AMMI）指南建议应用CPIS指导终止HAP/VAP患者抗菌治疗[1]，但IDSA/ATS则不建议使用CPIS指导终止抗菌治疗[3]。ERS/ESICM/ESCMID/ALAT指南推荐床旁评估（包括症状、CPIS、SOFA、APACHE-Ⅱ等评分）预测VAP/HAP不良预后和抗菌药物治疗的临床反应具有较好的效果，不建议常规使用生物标志物来替代床旁评估[4]，这一观点似乎更容易被中国临床医生接受。我国指南并未仅仅局限于生物学标志物、临床评分等指标，而是指出疗效判断应结合临床表现和实验室检查进行综合判定[5]。AMMI指南指出对于多数HAP/VAP，使用抗菌药物7d后需要重新评估调整用药[1]；而我国指南，更积极地提出初始经验治疗后48～72h应进行疗效评估，及时降阶梯治疗[5]。

疗程：对于HAP/VAP的抗菌药物疗程一直是我国广大医生关注的焦点。目前我国医生对于HAP/VAP的抗菌药物治疗疗程多认为是14d甚至更长。尽管目前各国指南对于HAP/VAP的抗菌药物治疗疗程仍有争议，但均不再推荐14d长疗程方案。NICE建议对HAP患者予以5～10d的抗菌药物疗程[2]。IDSA/ATS新指南推荐HAP/VAP进行7d短疗程并及时降阶梯治疗[3]。ERS建议对于没有免疫缺陷、结构性肺病及治疗反应良好的VAP/HAP患者，使用7～8d抗菌药物疗程[4]。AMMI指南指出7～8d的短程治疗适用于大多数HAP/VAP患者，仅对MDR菌感染高风险或铜绿假单胞菌感染这两种情况下，推荐至少持续14d的疗程[1]。我国指南推荐HAP/VAP抗感染疗程一般为7d或以上[5]。但是对于不同患者的治疗疗程不是一成不变的，多国指南均提出应综合考虑宿主、病原体因素，结合临床反应和实验室检查进行个体化的判断。

7.4 其他治疗

由于革兰阴性MDR菌的临床治疗方面相当棘手，我国指南推荐可尝试在全身抗菌治疗的基础上联合使用吸入治疗，需要综合考虑吸入抗菌药物的剂量、给药方式、不良反应等多种因素权衡利弊[5]。此外，我国指南还综合分析了各种支持治疗的优缺点，以期在今后临床实践中改善HAP/VAP的治愈率[5]。

8  预防

目前在如何更好地预防肺炎的理解上，欧美仍存在分歧。例如在对去定植、呼吸机集束化策略方面，在美国，近10年呼吸机集束化策略的广泛使用效果显著；但在欧洲，尽管许多ICU在使用呼吸机集束化的策略，肺炎发生率仍然很高，因此，对于去定植、呼吸机集束化的策略等预防策略上ERS指南仍相对保守[4]。

我国指南从患HAP/VAP的内源性和外源性危险因素方面，更加全面客观地提出了预防策略：包括防止误吸，减少上呼吸道和（或）消化道病原菌定植，减少使用有创通气、集束预防等[5]。

参考文献

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