降钙素原在脓毒症抗感染治疗中的应用

汪燕 严静

感染引起宿主反应失调导致器官功能障碍称为脓毒症，可进展为脓毒症休克，病死率可高达50％，早期诊断及抗感染治疗能改善预后。多项研究均证实，降钙素原(PCT)才H较于c反应蛋白(CRP)、白细胞、白细胞介素．6、乳酸，对细菌感染诊断具有较高的敏感性和特异性，是脓毒症诊断的可靠指标之一，且PCT升高程度与感染严重程度及预后相关，而PCT下降也可评估抗感染效果，并可作为停用抗生素的参考。现结合病例探讨PCT在脓毒症抗感染用药中的优势与局限性。

患者男性，39岁。因外伤后腹痛3d人我院。患者3d前车祸后出现左上部腹部疼痛，腹部增强CT示脾脏挫裂伤及小肠挫伤，中量腹腔积液；支气管炎征象。急诊剖腹探查，术中见脾脏裂口，小肠及结肠破裂，腹腔见活动性出血及食物残渣，予脾切除+肠粘连松解+空肠部分切除、断端吻合+横结肠部分切除及造瘘+横结肠系膜裂伤修补术+小肠排列术+腹腔冲洗引流术。术后脾窝、膀胱直肠窝留置引流，并予美罗培南0.5g、每8小时1次、静脉滴注抗感染治疗。术后复查头颅和肺部CT，提示左侧小脑梗死，双肺炎性感染，转至我院治疗。诊断：(1)多发伤，创伤性脾破裂，横结肠系膜血管破裂，创伤性空肠破裂，创伤性结肠破裂，急性穿孑L性腹膜炎，腹膜后血肿，失血性休克，左结膜出血，面部擦伤；(2)小脑梗死；(3)重症肺炎，呼吸衰竭，脓毒症。人科后复查PCT1.04ug／L，白细胞18.8×109／L，中性粒细胞0.868，CRP124.51mg／L，抗感染治疗为美罗培南0.5g、每8小时1次、静脉滴注，利奈唑胺0．6g、每12小时1次、静脉滴注，治疗4d后患者肺部感染控制并耐受脱机，但仍反复低热，37．5～38℃，白细胞17．9×109／L，中性粒细胞0.766，CRP147.97mg／L，PCT0．56pg／L。入科后第7天见脾窝引流液少量粪水样物质，考虑肠瘘。复查腹部CT提示肠瘘，复查白细胞45×109／L，中性粒细胞0.917，CRP157mg／L，PCT0.7ug／L，立即予以手术治疗，术中见脾窝处脓肿形成；结肠脾曲完全坏死及周围脓肿形成，术后予脾窝及降结肠残端各放置引流管一根。术后引流液培养提示为解甘露醇罗尔斯顿菌，评估目前使用抗生素敏感，未做更改。术后7d引流液可见脓性，复查白细胞16x109／L，中性粒细胞0.744，CRP31.33mg／L，PCT0．79ug／L，予生理盐水腹腔冲洗，引流液培养提示超广谱B．内酰胺酶(ESBL)阳性大肠埃希菌及肺炎克雷伯菌，调整抗生素为美罗培南0.5g、每8小时1次、静脉滴注，卡泊芬净50mg、1次／d、静脉滴注，替加环素50mg、每12小时1次、静脉滴注，生理盐水腹腔冲洗3d后(入科第17天)患者引流物逐渐转清，复查PCT0.34ug／L，白细胞12x109／L，中性粒细胞0.655，CRP9.73mg／L，人院22d后停用所有抗生素。

讨论理想的脓毒症生物指标应具备准确、早期诊断、快速检测特点，PCT是近年来普遍认可并广泛应用的生物标志物之一。PCT是降钙素前体，可降解为氮末端降钙素原、降钙素、钙抑肽3个部分，调节钙的代谢。PCT在正常血清中含量非常少，健康志愿者经脂多糖刺激，2～6h内开始上升，6～24h达高峰，半衰期是24～35h。1993年Assco等首先证实了细菌感染可产生PCT，且与脓毒症的进展密切相关。

目前普遍认为，细菌感染通过以下两个途径产生PCT，直接途径是病原微生物释放的脂多糖或其他毒性代谢产物刺激产生，间接途径是炎性介质(如白细胞介素-6、肿瘤坏死因子α)刺激产生。结合上述病例，从以下几方面阐述PCT在脓毒症早期诊断及抗感染治疗方案制定中的应用[1]。

一、何时开始抗感染治疗?

根据Sepsis3．0诊断标准，本例患者可诊断为脓毒症。患者PCT为1.04ug／L，根据我院实验室标准，均高于正常参考值范围。研究表明，PCT有助于脓毒症诊断，与细菌感染的存在及严重程度相关，是脓毒症发展为脓毒症休克的预测指标之一[2]。而目前PCT诊断界值仍未有统一定论，国内外多项指南及共识推荐重复检测PCT<0.5ug／L，可排除严重细菌感染，而PCT>2ug／L则提示具有脓毒症休克高风险，PCT>0.5ug／L则为推荐使用抗生素的界值。降钙素原急诊临床应用的专家共识提出，呼吸道感染中PCT0.25～0.5ug／L建议使用抗生素；PCT>0.5ug／L强烈建议使用抗生素[3]。因此，根据指南及本科室脓毒症诊治流程，本例患者可使用抗生素治疗(图1)。

二、PCT是否能鉴别病原菌种类?

本例患者首诊为重症肺炎及感染性休克，但PCT值并不高，且病程中出现血行感染，而PCT也未见明显升高，是否提示PCT无诊断意义?PCT绝对值及诊断价值与病原菌种类密切相关。目前不同致病微生物诱导PCT产生的机制尚未完全明确，目前研究普遍认为，相较于革兰阳性菌，革兰阴性菌感染所致PCT水平更高，其中大肠埃希菌感染所致PCT值更高。而病毒感染，即使严重病毒感染如病毒性肺炎致急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，PCT仍可保持较低水平，因此可作为鉴别病毒感染和细菌感染的敏感指标。有研究表明，革兰阴性杆菌血行感染PCT升高，可高于正常上限。而真菌感染时PCT有不同程度升高，但多低于细菌感染，鉴别诊断仍需1，3-β-D葡聚糖检测(G试验)和半乳糖甘露醇聚糖抗原检测(GM试验)辅助。血行感染及严重感染患者炎症反应剧烈，PCT值亦高于局部感染患者，如本例患者为腹腔局限性脓肿包裹，腹腔引流培养明确为ESBL阳性大肠埃希菌，PCT值虽升高但始终处于较低水平，提示感染严重程度及预后。可见PCT对鉴别革兰阴性细菌感染具有更高的敏感性，尤其革兰阴性细菌血行感染，对病毒、真菌感染所致脓毒症缺乏特异性和敏感性，需结合其他临床表现及临床资料。

三、何时调整治疗方案?

临床工作中，炎性指标变化是评价治疗效果，及诊断新发及合并感染的重要参考。本例患者PCT、白细胞、CRP、中性粒细胞的变化趋势较一致，但PCT在1—2h内开始上升，具有较好的早期诊断价值。重症肺炎时常合并使用糖皮质激素，而糖皮质激素使用时，外周血白细胞及中性粒细胞将升高，与病情加重或合并新发感染较难鉴别；而PCT不受糖皮质激素影响；CRP为非感染特异性指标，在慢性炎症、自身免疫病、肿瘤等情况均可见升高，对感染诊断及病原鉴别作用有限。细菌培养及药敏，尤其是血细菌培养可作为血行感染诊断的金标准及治疗依据，但相较于血培养至少3d的时间要求，PCT则明显具有早期诊断的价值。本例患者肠漏腹腔感染未能控制时，PCT始终高于正常参考值，虽数值有所下降，但下降比例却未达初始值的70％，亦提示了感染的持续存在，同时也提醒临床医生，合理使用抗生素后PCT未持续下降需寻找潜在的感染源。因此病程中PCT明显升高或下降程度不足时，需考虑调整抗生素治疗方案及感染源的持续存在。

四、何时停用抗生素?

多项研究表明，PCT指导抗生素使用可缩短抗生素暴露时间2～3.5d。抗生素疗程的缩短可减少药物相关副反应，减少耐药产生，以及减少难辨梭状杆菌感染率，因此脓毒症及脓毒性休克指南将PCT作为停用抗生素的参考指标之一。但PCT指导抗生素停用的截止值尚未统一，外科与内科所采用的PCT截止值亦有不同。本例所采用的指导抗生素停用的PCT截止值为<0.5ug／L。同样，有研究将PCT下降比例作为停用抗生素的参考标准，但各研究选取的PCT下降比例不同(70％～90％不等)，反映了PCT变化趋势较绝对值更有指导意义。根据PCT的代谢特点，每日检测PCT变化可反映病情变化，PCT较前一天下降30％提示抗感染治疗有效，而持续上升则提示感染尚未有效控制，且预后不佳”，。本例患者感染控制后均可观察到PCT的持续下降。

综上所述，PCT具有早期诊断脓毒症的价值，尤其对革兰阴性菌严重感染及血行感染的敏感性更高，且与感染严重程度相关，临床工作中可指导抗生素治疗的启动，评价抗生素疗效，及确定停用时机。同时ICU病情复杂多变，需警惕病毒感染、真菌感染等PCT假阴性或偏低，以及自身免疫病等非感染性全身炎症所致假阳性而导致的抗生素滥用。此外，临床PCT检测技术较多，用于指导抗生素使用时需采取高灵敏度、高精度的检验方法，检验精度需<0.1ug／L。

参考文献

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[3]降钙素原急诊临床应用专家共识组．降钙素原(PCT)急诊临床应用的专家共识【J]．中华急诊医学杂志，2012，21(9)：944—951.DOI：10.3760／cma.i.issn.1671—0282.2012.09.005．

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