2018版《中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南》解读

秦新裕 许剑民 任黎 常文举

【关键词】结直肠癌；肝转移；诊断；治疗； 解读

目前，结直肠癌已经是我国最为常见的消化道恶性肿瘤之一，在整个病程中，超过50%会发生肝转移[1]，肝转移也是结直肠癌病人最主要的死亡原因，所以肝转移始终是结直肠癌治疗的重点和难点。为了规范我国结直肠癌肝转移的诊断和综合治疗，自2008年起联合多个专业学组编写了《结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南》草案，2010年修订后发布了《指南》正式版；2013年、2016年、2018年分别进行了修订。本次最新的《指南(2018版)》总结了国内外的先进经验和最新进展[2]，本文将进行如下解读。

一、寡转移和NED概念的提出以及在治疗中的地位

新版《指南》对转移性结直肠癌疾病进行了分类，即分为寡转移性疾病(oligometastatic disease，OMD)和广泛转移性疾病(metastatic disease)两类。OMD一般是指转移部位≤2个、总体转移数目≤5个的疾病状态[3]。

对于OMD，其治疗目标是达到治愈意向的无疾病证据(no evidence ofdisease，NED)状态，治疗方式是在有效的全身治疗基础上更多考虑局部治疗的应用。对于广泛转移性疾病，其治疗目标为疾病控制，以全身治疗为主。新版《指南》着重强调了局部治疗在OMD中的重要性，在肯定手术是最重要的局部毁损性治疗的同时，也推荐了其他非手术治疗，包括各种消融术(射频、微波、冷冻等)、立体定向放疗(SBRT)、放射性栓塞治疗(SIRT)等。

新版《指南》的重要修改之一是不再强调手术是治愈结直肠癌肝转移的唯一手段，将既往的“RO切除”更新为“NED”。既往RO切除定义为全部肿瘤得到完全切除，无残留，包含手术切除、切缘阴性和无瘤原则3个内容。NED则定义为当前检查(病理学、影像学、分子生物学等)未发现肿瘤存在证据。NED包含了RO切除，可以是暂时的，也可以是非手术治疗的结果。由“RO切除”转变为“NED”，对于治疗目标和临床治疗策略具有更强的指导性，也突显出局部治疗的重要性。例如，OMD局限于单个器官(肝或肺)或少量器官(肝肺)，手术RO切除后能够得到长期生存或治愈[4]；当涉及较多器官或转移灶时，手术很少能够获得治愈，系统化疗联合局部治疗是优选的方案，以延长病人的生存期，提高生活质量。

二、MDT的应用及病人管理分组

对于肿瘤性疾病，多学科团队(multidiscip linary team，MDT)治疗模式是有效的手段[5-6]。因此，新版《指南》建议结直肠癌肝转移的病人均应进入MDT治疗模式[7]。结直肠癌的MDT以病人为中心，根据现有的最佳诊断和治疗决策来定义初始诊断和治疗重点。在病人治疗期间，须由MDT制定治疗策略，也允许MDT根据治疗信息(例如对选定治疗的反应)改进治疗策略。
新版《指南》围绕能否达到NED这一关键，经过MDT评估，首先根据能否耐药强烈治疗，将病人分为两大类。

1.病人全身状况较差，不适合进行高强度治疗时，建议单药(或联合靶向药物)、减量的两药方案或最佳支持治疗，以提高生活质量并尽量延长生存。如全身情况好转，可以再进行强烈治疗。

2.适合高强度治疗的结直肠癌肝转移病人，应根据疾病分类，制定不同的治疗目标，给予个体化的治疗方案。

对于第2类适合强烈治疗的病人，新版《指南》的核心在于确定不同病人群的治疗目标。(1)肝转移灶初始即可以RO切除，且手术难度不大、肿瘤生物学行为良好，其治疗目的是获得治愈。应该围绕手术治疗进行相应的新辅助和(或)辅助治疗，以降低手术后复发的风险。(2)肝转移灶可以RO切除，但手术难度较大，仍应争取达到NED，可考虑全身系统化疗联合局部毁损治疗。(3)肝转移初始无法切除，但经过一定的治疗有望转为NED状态，且全身情况能够接受包括转移灶切除手术在内的局部治疗手段和高强度治疗的病人，其治疗目标主要是最大程度地缩小瘤体或增加残肝体积，应采用最积极的综合治疗。(4)肝转移灶可能始终无法切除或达到NED状态时控制疾病进展是这类病人的治疗目标，应该采用较为积极的联合治疗。

三、结直肠癌肝转移的诊断方法

早期进行肝转移的诊断和治疗可明显改善预后。目前，除了血清肿瘤标志物CEA和CA19-9以外，超声造影、CT、MRI和PET/CT等影像学检查均可用于肝转移的诊断。
新版《指南》根据各影像学检查在结直肠癌肝转移中的诊断价值，更精确地区分了适用条件和适用人群，明确诊断目标，使诊断策略更具有针对性，在提高早期诊断和复发监测精确度的同时，避免过度检查造成的医疗资源浪费。

超声造影、CT和MRI对肠癌肝转移诊断的价值均较高，但在敏感度、特异度、准确性方面有各自的特点。MRI可识别体积更小的转移灶，其次为超声造影，CT可识别的最小转移灶体积最大[8]。临床实践中，CT多用于检测较大体积转移灶，MRI和超声造影则用于更准确地显示较小的转移灶。需要明确的是，尽管MRI在显示体积较小的转移灶方面有优势，尤其T2W1加权像高信号对微小转移灶较敏感，但传统MRI受肋骨等其他组织的影响，会使确诊较小体积转移灶的灵敏度降低[9]。超声造影检测结直肠癌肝转移的准确率高达91%，且针对直径20mm以下的病灶的灵敏度依然高达95%[10]，对大肠癌肝转移的评估价值优于CT和MRI[9-11]。因此，新版《指南》增加了超声造影作为结直肠癌肝转移高度疑似病例的推荐检查。

肝脏细胞特异性造影剂能进一步提高结直肠癌肝转移诊断的灵敏度。Zech等[9]RCT研究表明，若其作为首选影像学检查手段，对结直肠癌肝转移首次检查后的确诊率为100%。传统增强MRI和增强CT作为首选的确诊率仅为83%和60%。因此，新版指南规定了对于结直肠癌肝转移高度疑似病例，也可考虑肝脏细胞特异性造影剂增强MRI检查来确定。

PET/CT检查的灵敏度和肿瘤大小密切相关，如对直径20mm以上的转移灶PET/CT灵敏度为100%，病灶在直径10～20mm时灵敏度则降为54%，10mm以下的仅32%[12]。因此PET/CT不推荐作为肝转移诊断和复发监测的常规检查，但针对CT和MRI不能确诊的结直肠癌肝转移疑似病例，PET/CT仍有其应用的价值[13]。

四、结直肠癌肝转移的基因诊断应用

随着转化医学和精准医学的结合，分子分型在结直肠癌肝转移预防、诊治、干预阻断以及预测预后方面的临床价值逐渐被验证和挖掘。这也符合当前转化医学和精准医学的要求。因此，关键基因的检测和评估作为明确分子分型的重要手段，是结直肠癌肝转移诊疗过程的重要组分。

新版《指南》推荐结直肠癌肝转移病人行RAS基因的检测，包括KRAS第2、3、4外显子以及NRAS第2、3、4外显子的检测，以指导疗效和预测预后。RAS基因野生型是接受抗EGFR治疗的必要条件，该基因的突变和抗EGFR效呈负相关[14-15]。RAS基因不断筛选的过程也是缩小治疗适应证范围，提高疗效的过程，通过个体化的基因评估，选择最适合的人群，付出最少的代价，获得最大的收益。
除了RAS-RAF-MEK-ERK通路，其他信号通路的改变也与抗EGFR治疗耐药相关。比如，PI3KCA突变在未经治疗的肿瘤病人中约占14.5%，且研究表明，PIK3CA突变与抗EGFR治疗疗效呈负相关[16]；PTEN的失活也可影响EGFR-PI3K-AKT通路，从而导致抗EGFR靶向治疗的耐药[17]。近期NCCN指南和ESMO指南均指出，BRAF突变也可作为预测抗EGFR治疗的预测指标[3，18]。但考虑到这些基因的突变频率较低，现有研究样本量有限，且多为回顾性研究，异质性显著等因素，以上基因的突变目前仍不作为筛选抗EGFR治疗适应人群的标志物。但BRAF突变可以作为预后的预测指标，针对这些病人更应及早进行干预，以延长病人的生存期。

近年来，免疫检查点(PD-1，PD-L1)抑制剂在肿瘤免疫治疗领域取得了巨大突破，其应用价值在临床研究中得到验证。对于转移性结直肠癌的研究显示，错配修复基因(MMR)的缺陷是筛选PD-1抑制剂pem-brolizumab适应人群的重要标志物[19]，其治疗反应率达40%，20周无进展生存率达78%；对于MMR无缺陷者，治疗反应率为0.20周无进展生存率仅11%。新版《指南》推荐对于结直肠癌肝转移病人进行MMR检测也是为即将到来的免疫检查点抑制剂的治疗打下基础。

对转移性结直肠癌病人的靶向治疗另一个挑战是肿瘤基因组的不稳定性，因此无创化、实时监测体细胞突变的液体活组织检查技术显示出较好的前景。液体活组织检查技术是基于血液、尿液等体液样本，从循环肿瘤细胞(circulating tumorcells，CTC)、循环肿瘤DNA(circulating tumorDNA，ctDNA)、血浆miＲNA等方面检测肿瘤特异性标志物的技术。权威研究结果表明，在206例转移性结直肠癌血液样本中，ctDNA检测KRAS基因突变能真实反映实体肿瘤中的基因突变频谱，是疗效评估及临床随访的重要监测指标[20]。但2017年的一项研究显示，ctDNA在不同机构检测得到的结果差异较大：两家权威机构同时有效检测的34例病人样本中，测序结果完全一致的仅有12例(35%)[21]。因此，液态活检在成为临床常规检测前需要解决测序不稳定的问题，新版《指南》仅推荐在无法获得肿瘤样本进行检测时采用液态活检技术。

五、手术治疗和局部毁损治疗

手术切除仍然是目前有可能治愈结直肠癌移肝转移的最佳手段，新版《指南》推荐所有符合条件的病人均应在适当的时机接受手术治疗。随着手术技术的提升和转化治疗理念的推广，肝转移灶的大小、数目、部位、分布等已不再是影响判断肝转移是否适宜手术的单一决定因素[22]。评估肝转移灶可RO切除，且能保留足够的功能性肝组织［肝脏残留容积≥40%(同时性肝切除)或≥30%(异时性肝切除)］者均可考虑手术。另外，可切除的肝门淋巴结转移、可切除的肝外转移病灶(包括肺、腹腔)等也已不再认为是手术禁忌证[23-24]。能够获得手术切除的结直肠癌肝转移其预后将显著提升，5年OS可达38%～71%[25-26]，部分病人甚至能获得治愈[27]。

对于肝转移灶的处理，新版《指南》不仅强调了手术切除的重要性，还推荐了其他非手术局部治疗方法，包括消融和放疗等，并将所有的局部毁损性治疗手段都归入“局部治疗工具箱”(图1)[3]，可在必要时与手术联合应用，帮助处理手术切除难度较大的个别肝转移灶，为更多病人争取达到NED的机会。

图1局部毁损性治疗工具箱

射频消融(RFA)是局部治疗工具中较为成熟的手段，且使用方便，安全性好，能高效破坏肝转移灶的肿瘤细胞。Ⅱ期EORTC40004研究(又称CLOCC研究)对比了系统化疗和系统化疗联合RFA(及手术)的效果，结果显示RFA联合全身治疗能显著延长PFS(3年PFS，27.6%和10.6%，P=0.025)。同时，对于单个肝转移灶而言，RFA和手术切除的局部控制效果无明显差异(局部复发率，6.0%和5.5%)[28-30]。因此，对于部分预期术后残余肝脏体积过小或者个别病灶难以手术处理的病人，可考虑切除大部分的肝转移灶，同时对其他的肝转移病灶进行RFA，以争取达到NED状态。现有的回顾性研究表明，这种方法能获得与可切除病人相仿的治疗效果[30-32]。

《指南》强调手术应在MDT的评估和治疗下积极考虑，局部治疗工具作为补充手段在必要的时候应用，单独使用可能会失去其治疗意义。

六、临界可切的转化治疗

新版《指南》进一步提出“临界可切除结直肠癌肝转移”概念，即所有不可切除的结直肠癌肝转移病人，除去一部分预期寿命小于6个月的病人，只要身体状况可耐受强烈治疗，均属于临界可切除范畴。该概念扩大了临界可切除的范围，进一步增加了不可切除病例转化为可切除的比例，从而更大程度改善病人的生存。

针对临界可切除病例，应积极应用化疗以提高转化切除率及生存时间，其中三药联合(FOLFXIRI)的化疗方案有更高的转化切除率，但全身毒性反应也相对更大，因此，应全面权衡病人病情及耐受能力后谨慎使用。另外，包括复旦大学附属中山医院开展的临床试验在内的多项研究均表明，靶向药物的联合应用，能显著提高治疗反应率和病人生存[33-35]。因此，对条件允许的病例，结合RAS基因检测结果，推荐联合使用相应的靶向药物。

应用门静脉选择性栓塞(PVE)或结扎(PVL)治疗，可使肝脏转移灶切除术后预期剩余肝脏代偿性增大，增加手术切除可能；另外，联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术(ALPPS)可使残留肝脏的体积在较短时间内明显增大而获得更多Ⅱ期肝切除的机会，虽然其并发症发生率及死亡率高，但仍可在严格选择后的病人中由经验丰富的肝脏外科医生实施[36]。

七、转化失败病人的治疗

新版《指南》中除了以往在一线/二线系统性治疗的推荐外，更是增加了一些新的药物和方案的建议，增加了转化治疗失败病人后续治疗的选择。

随着AXEPT研究结果的揭晓，mXELIRI方案得以问世[37]。该研究结果显示，相对于FOLFIRI±贝伐单抗组，mXELIRI±贝伐单抗组在OS中被证实非劣效(中位生存mXELIRI组16.8个月，FOLFIRI组15.4个月，HR=0.85，95%CI0.71～1.02，非劣效性P＜0.0001)，同时不良反应发生率大幅降低(72%降低至54%)，且治疗更方便，病人依从性更高。因此，有可能代替FOLFIRI方案成为转移性结直肠癌的二线治疗选择，给病人提供相对更好的用药体验。

瑞戈非尼(Regorafenib)是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，目前已获批用于治疗之前接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗VEGF治疗、抗EGFR治疗(RAS野生型)的转移性结直肠癌病人。最新的临床研究包括CORRECT及中国的CONCUR研究表明，对于RAS野生型的转移性结直肠癌病人在初始化疗进展后应用瑞戈非尼序贯二线化疗联合分子靶向药物治疗有更好的生存获益[38-39]。二者结果均显示，对比安慰剂组，瑞戈非尼单药组病人OS显著获益(COR-RECT：中位OS6.4个月vs．5.0个月，HR0.77(95%CI0.64～0.94)，P=0.0052；CONCUR：中位OS8.8个月vs.6.3个月，HR0.55(95%CI0.40～0.77)，P=0.00016)，同样PFS在瑞戈非尼单药组显著获益(CORRECT：中位PFS1.9个月和1.7个月，HR0.49(95%CI0.42~0.58)，P＜0.0001；CONCUR：中位PFS3.2个月vs．1.7个月，HR0.31(95%CI0.22～0.44)，P＜0.0001)；DCR结果也显示瑞戈非尼治疗组DCR高于安慰剂组(CORRECT：207(41%)和38(15%)，P＜0.0001；CUNCUR：70(51%)vs．5(7%)，P＜0.0001)；另外二者均显示瑞戈非尼总体安全性较好。

历经十年的不懈努力，随着《指南》的不断推广和更新，我国结直肠癌肝转移的诊疗和研究水平正不断提高。2018版的中国《指南》的更新集中体现了国内外结直肠癌肝转移各相关领域的最新成果，必将为进一步改善我国结直肠肝转移病人预后带来福音。

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