多重耐药草绿色链球菌脑膜炎合并菌血症抗感染用药分析

刘丽英1•雷宏2
（l江西省赣州市妇幼保健院药剂科，赣州341000；2江西省赣州市妇幼保健院检验科，赣州341000)

【摘 要】：目的探讨多重耐药草绿色链球菌脑膜炎合并菌血症的抗感染治疗方案。方法通过临床药师参与1例多重耐药草绿色链球菌脑膜炎合并菌血症的抗感染治疗，探讨细菌耐药机制，总结治疗方案。结果对于多重耐药草绿色链球菌脑膜炎合并菌血症，尽早获得脑脊液培养和血液培养结果，并结合脑脊液涂片、常规、生化是诊断草绿色链球菌脑膜炎的金标准。根据药敏试验及时开始针对病原菌的治疗很关键。结论多重耐药草绿色链球菌引起的脑膜炎发病率虽低，也不可忽视，如合并菌血症可能与血行播散有关。获得明确病原学依据后推荐使用以万古霉素为基础的联用治疗方案。

【关键词】：多重耐药：草绿色链球菌脑膜炎；用药分析

[中图分类号]：R978．1；R969文献标志码：A

Analysis of anti—infection medication against multidrug-resistant Streptococcus viridans meningitis complicated with bacteremia
Liu Li—ying1 and Lei Hong2
(1 Department of Pharmacy，Mother and Children’s Hospital of GanZhou，Ganzhou 341000；2 Department  of Clinical Laboratory Mother and Children’s Hospital of Ganzhou，Ganzhou 34l000)

【Abstract】Objective To investigate the anti-infective treatment of multidrug—resistant Streptococcus viridans meningitis complicated with bacteremia．Methods We explored the mechanisms of bacterial resistance and summarized the therapeutic regimen according to the participation of clinical pharmacists in an anti-infection treatment of multidrug-resistantStreptococcus viridans meningitis complicated with bacteremia．Results The timely results of cerebrospinal fluid culture and blood culture as well as the synthesis of cerebrospinal fluid smear，routine
and biochemical tests are the key diagnostic criteria．It is Vital to carry out the treatment targeting the pathogens Streptococcus viridans is not high, it can not be ignored. For example, the complicated bacterrmia may be related to the hematogenous spread. It is recommended that the vancomycin based combination bacteremia therapy be used on the clear etiological basis．
【Key words】Multidrug resistance；Streptococcus viridans meningitis；Analysis of medication

草绿色链球菌(Streptococcus viridans)是人体口咽部和胃肠道的常见定植菌，属链球菌属，是革兰阳性的兼性厌氧球菌，为Ⅱ型溶血。草绿色链球菌是引起感染性心内膜炎最常见的致病菌，偶可引起细菌性脑膜炎(占0.3～2.4％)[1]。中国细菌耐药性监测网(CHINET，2014年)显示各医院全年分离菌共78955株，来自血液及脑脊液的草绿色链球菌有563株，占比0.71％，草绿色链球菌对青霉素耐药率10.1[2]。CHINET(2015年)示各医院全年分离菌共88778株，来自血液及脑脊液的草绿色链球菌有656株，占比0.73％，草绿色链球菌对青霉素耐药率9.0％[3]。“CHINET在线”官网公示CHINET(2016年)各医院全年分离菌共153084株，来自血液及脑脊液的草绿色链球菌有1179株，占比0．77％，草绿色链球菌对青霉素耐药率为7.4％。刘德华等[4]研究也表明草绿色链球菌对青霉素耐药率低。可见多重耐药草绿色链球菌引起的脑膜炎极少见。笔者作为抗感染专业临床药师曾参与救治多重耐药的草绿色链球菌脑膜炎合并菌血症1例，报道如下。

1  病例资料

患儿，男，9岁10月，体质量24kg。因“发热、头痛lOh，呕吐数次，神志不清6h”于2017年7月23
日入院。患儿于10h前无诱因开始出现发热，热峰38.6℃，自述头痛，以枕部疼痛为主，伴呕吐数次，每次量多少不等，呕吐物为胃内容物，无咖啡色液体，非喷射性呕吐，立即就诊于当地卫生院，查体发现扁桃体表面有脓性分泌物，考虑化脓性扁桃炎，予“氨基比林”肌注，“喜炎平、炎琥宁”点滴“双黄连、头孢克洛”口服治疗，效果欠佳，患儿发热、头痛、呕吐症状无明显缓解，并于6h前出现神志不清，呼之不应，由救护车送至我院，门诊拟“中枢神经系统感染”收入住院。

2  治疗经过

入院第l天：体温38．3℃，血压100／65mmHg。神志不清，双侧瞳孔等大等圆，直径约3mm，对光反
射稍迟钝。颈有抵抗，四肢肌张力正常，巴氏征、克氏征以及布氏征均阴性。立即行腰椎穿刺术，穿刺成功后见白色浑浊脑脊液流出，滴速为120滴／分。当天脑脊液生化回报：乳酸脱氢酶48u／L；脑脊液总蛋白2.362/L；脑脊液葡萄糖0.70mmol／L；C反应蛋白1.1mg／L；氯化物103.5mmol／L。脑脊液常规回报：潘氏试验：阳性；白细胞计数6.437×109／L；单核细胞20.6％；多核细胞70.4％。血常规示白细胞23.06×109／L；中性粒细胞百分比94.9％；C反应蛋白66.2mg/L。脑脊液细菌染色：经革兰染色镜检见G+链球菌。头颅MRI提示：左顶叶部分脑回表面DWI呈稍高信号，相应脑沟稍模糊，不排外脑膜炎。考虑诊断：化脓性脑膜脑炎，立即给予头孢曲松联合青霉素钠盐抗感染治疗，甲强龙减轻炎症反应预防
粘连，予甘露醇降颅内压。

第2天：仍有发热，热峰39．1℃，无抽搐、惊跳，无呕吐，精神、反应较前好转，神志欠清，呈
嗜睡状态，对光反射稍迟钝，偶呈谵妄状态。

第3天：患儿仍发热，最高体温39．1℃，查体：神志欠清，呈嗜睡状态，双侧瞳孔等大等圆，直径约3mm，对光反射稍迟钝，四肢肌张力稍减弱，肌力无法评估，生理反射引出迟钝，脑膜刺激征阳性，病理征阴性。入院当日抽取的脑脊液及血培养均回报为草绿色链球菌，药敏结果及最低抑菌浓度(minimalillhibitory concentration，MIC)值见表l。

请临床药师会诊后建议：(1)停用青霉素钠盐；(2)调整治疗方案为万古霉素】5mg／kgq6h联合头孢曲松50mg／kgq12h；(3)复查血、脑脊液培养+药敏试验，复查脑脊液常规、生化、涂片；(4)监测药品不良反应。医师采纳临床药师意见，更改治疗方案。

第4天：患儿无发热，神志转清，精神好转，对光反射灵敏。颈抵抗，四肢肌张力好转，肌力正常，生理反射引出迟钝。脑膜刺激征阳性，病理征阴性。复查C反应蛋白50．8mg／L。复查脑脊液生化：总蛋白0．4189／L；葡萄糖3．41mm01／L。脑脊液常规：白细胞计数0．205×10，／L。复查脑脊液染色及涂片：未检出细菌。复查肝肾功能、心肌酶谱及电解质、血糖均正常。

第6天：复查的脑脊液和血培养加药敏试验结果回报为阴性。

第7天：无发热，神志清楚，对光反射灵敏。颈抵抗好转，四肢肌张力好转，肌力正常，生理反射引出迟钝。脑膜刺激征阳性，病理征阴性。家属要求出院，告之病情好转但未治愈，未完成疗程病情易反复，家属仍签字离院。据2个月后电话回访，患儿回当地后再给予万古霉素加头孢曲松继续治疗1周后痊愈。

3  讨论

3.1病原学及耐药机制分析

3.1.1鉴定仪器及方法

鉴定仪器：使用合肥恒星科技开发有限公司的HX-2l细菌鉴定药敏分析仪及配套的药敏分析试剂
板(恒星肠／链药敏板)。鉴定方法：生化试验鉴定方法。材料：羊血琼脂平板。药敏试验折点标准应用
美国临床和实验室标准协会(clinical and laboratory standards institute，CLSI)2010年标准判定。

3.1.2病原学分析

急性细菌性脑膜炎是儿童和成人较为常见的中枢神经系统严重感染性疾病，致残率高，神经系统后遗症发生率高，据报道病死率可达25％～30％[5]，所以早期寻找病原学、明确诊断，尽早开始正确的抗菌治疗是提高治愈率、降低病死率、减少后遗症的关键。患儿脑脊液及血培养均为多重耐药的草绿色链球菌，《ABX指南》提及若该菌分离于脑脊液，通常是污染菌，但也可致病[6]。临床药师会诊时因为仅获得脑脊液培养结果，考虑有污染的可能性，根据《国家抗微生物治疗指南》年龄段2～50岁常见病原体为肺炎链球菌，脑膜炎奈瑟菌，免疫缺陷者还需考虑单核细胞李斯特菌感染的可能性[7]。而且肺炎链球菌和草绿色链球菌均是a型溶血，所以当时考虑肺炎链球菌致病的可能性大。但接着患儿血培养结果也汇报为草绿色链球菌，药敏结果与脑脊液培养一致。临床药师与微生物室检验技师进行了沟通，被告知细菌培养按《全国临床检验操作规程》规范操作，由全自动培养系统检出，结合菌落涂片(镜下可见典型的成双或链状排列球菌)、菌落形态(在羊血琼脂平板上可见针尖样突起的菌落，周围有细小的草绿色溶血环)、奥谱托欣试验结果等可确定草绿色链球菌为致病菌。但基层医院因条件所限未能鉴定到种。因为肺炎链球菌对奥谱托欣高度敏感而其他旺．溶血性链球菌通常为耐药，所以奥谱托欣试验可对肺炎链球菌和草绿色链球菌进行准确的鉴别[8]，因此明确诊断为草绿色链球菌脑膜炎合并菌血症。

3.1.3耐药机制分析

草绿色链球菌药敏试验结果示：菌株对青霉素、红霉素、阿莫西林／克拉维酸、头孢呋辛、头孢
曲松、氧氟沙星等多种抗菌药物耐药，为多重耐药菌株。陆笑等[9]研究表明，草绿色链球菌感染是以生物被膜形式存在，生物被膜可以通过多种机制屏障保护草绿色链球菌，增加细菌毒力，导致耐药性[10]。

由三纵S基因编码的AI．2信号分子被认为是细菌种间通用密度感应信号，对生物膜的形成、细菌毒力、耐药性等起重要的调控作用[11]。这也是草绿色链球菌近年来对抗菌药物敏感性降低的原因。

3.2治疗方案用药分析

3.2.1初始治疗方案

该病例抗感染治疗初始方案为青霉素钠盐联合头孢曲松，因为入院时病原学未明，针对此年龄段
急性细菌性脑膜炎常见病原体，指南推荐治疗方案为头孢曲松或头孢噻肟联合万古霉素[12]，但经管医
师出于对本地区流行病学及经济性的考虑，选择了脑膜有炎症时可透过血脑屏障的青霉素钠盐与头孢
曲松联合治疗。

3.2.2调整治疗方案

获得细菌培养及药敏结果后，更改方案为头孢曲松联合万古霉素。万古霉素是糖肽类抗生素，对多种耐药的革兰阳性菌有强大的杀菌作用，迄今为止国内尚未发现耐万古霉素的草绿色链球菌株[2-3]，可做为耐药的革兰阳性菌所致严重感染的首选。

3.2.3联合用药分析

联合头孢曲松的原因一是针对细菌性脑膜炎国内外指南均推荐联合用药[7，12]。二是结合药敏结果、药物透过血脑屏障的能力、不良反应及禁忌症等因素选择对儿童安全有效的药物品种。三是虽然药敏结果提示头孢曲松体外耐药，但患儿用药后临床症状及实验室指标有改善，考虑有一定疗效。有专家
提出，药敏结果显示“耐药”不等于临床选用一定无效，因为“耐药”是指常规剂量下血药浓度低于
该菌的最低抑菌浓度，如果临床使用药物剂量大(如本病例因为是颅内感染，头孢曲松给予了100mg／kg／d的大剂量)，或联合用药，或感染发生在药物浓度高(>MIC)的部位，仍可有效[13]。

患儿使用万古霉素联用头孢曲松1d后明显好转，分析原因可能为：一是万古霉素给药剂量为15mg／
kgq6h，使用1天4次已达稳态血药浓度。二是药敏结果显示万古霉素的MIC值≤0．25mg／L，说明该菌
对万古霉素极为敏感，2011版万古霉素专家共识关于儿科部分提出，万古霉素的MIC值与临床治疗结
局有一定关系，MIC值≤lmg凡者治疗成功率高[14]。三是万古霉素虽然在脑脊液浓度不高，但在负荷剂
量为15mg／埏q6h每天持续静脉滴注情况下，脑脊液的万古霉素浓度可以升高达到常规情况的2倍[14]。
四是初始治疗方案中大剂量的青霉素和头孢曲松联用可能有一定的疗效。

3.3治疗疗程

细菌性脑膜炎的治疗疗程因病原菌不同差异非常大。比如奈瑟菌脑膜炎一般是5～7d，肺炎链球菌脑膜炎体温正常后再给药10～14d，革兰阴性菌脑膜炎至少4周[15]。草绿色链球菌脑膜炎没有指南推荐疗程，临床_般根据患者症状体征，头颅核磁，脑脊液常规、生化和细菌培养结果等来判断疗效及疗程。本例患儿在院治疗疗程明显不足，但家属出于经济上的考虑强烈要求出院，所幸回当地后继续接受治疗，使总疗程达2周，体温平稳，脑脊液培养转阴后达10d。笔者认为参照肺炎链球菌脑膜炎疗程，治疗时间基本达到清除颅内细菌临床治愈的目的。患儿出院2个月后经电话回访，患儿目前状况良好，也未出现神经系统后遗症。

4  总结

目前，根据16SrRNA基因序列分析方法将草绿色链球菌分为5个群：变异链球菌群、唾液链球菌群、咽峡炎链球菌(米勒链球菌)群、血液链球菌群和缓症链球菌群[16]。一般认为，唾液链球菌可能和脑
膜炎有关，米勒链球菌可引起脑脓肿，血链球菌与缓症链球菌引起的脑膜炎也有报道[1]。相对于其它革兰阳性菌，草绿色链球菌引起脑膜炎的感染发病率低[17]，同时合并菌血症鲜见文献报道。专家认为，脑脊液分离出草绿色链球菌时临床意义取决于脑脊液常规及生化检查的结果，脑脊液细胞数明显异常增高才是真正的感染，否则很可能是污染而不是致病菌[1]。所以尽早获得脑脊液培养和血液培养，并结合脑脊液涂片、常规、生化是诊断草绿色链球菌脑膜炎的金标准。研究表明，儿童细菌性脑膜炎前驱感染常见上呼吸道感染[18]，患儿发病前有上呼吸道感染，因症状轻微而忽视，当时未做病原学检查是遗憾。因患儿感染途径可能是上呼吸道感染灶的致病菌通过血行播散至脑膜然后大量繁殖所致。该患儿脑脊液及血培养均为相同的多重耐药草绿色链球菌，也证实了这一点。此病例治疗成功的关键在于入院时立即抽取了血培养及脑脊液培养，及时开始了针对病原菌的治疗，在药敏结果提示为多重耐药草绿色链球菌后采用以万古霉素为基础的联用治疗方案。

综上所述，多重耐药草绿色链球菌引起的脑膜炎虽发病率低，但也不可忽视，如合并菌血症可能与血行播散有关。应尽早抽取脑脊液及血培养并及时开始针对目标细菌的治疗，如果药敏结果提示为多重耐药菌推荐以万古霉素为基础的联用治疗方案。因为都是草绿色溶血，还应特别注意要与肺炎链球菌及猪链球菌进行鉴别，前者更常见，后者死亡率更高。

参考文献

[1]盛瑞媛．草绿色链球菌感染[J]．中国实用内科杂志，1997，17(3)：133—134．

[2]胡付品，朱德妹，汪复，等．2014年CHINET中国细菌耐药性监测[J]．中国感染与化疗杂志，2014，9(5)：401．410．

[3]胡付品，朱德妹，汪复，等．2015年cHINET中国细菌耐药性监测fJ]．中国感染与化疗杂志，2016，11(6)：685—694．

[4]刘德华，张红娟，杜艳，等．14519例血流感染病原菌构成及耐药分析[J]．中国抗生素杂志，2016，2(2)：137一143．

[5]汪复，张婴元．实用抗感染治疗学[M]．第2版．北京：人民卫生出版社，2012：613—614．

[6]马小军，徐英春，刘正印．ABx指南．感染性疾病的诊断与治疗[M]．第2版．北京：科学技术文献出版社，20I5：405．

[7]何礼贤，肖永红，陆权，等．国家抗微生物治疗指南[M]．第l版．北京：人民卫生出版社，2013：9，

[8]陈东科，程燕，张秀珍．对奥谱托欣耐药肺炎链球菌的鉴定[J]．中华检验医学杂志，2005，1l(11)：1140—1142．

[9]陆笑，刘少娟，章锦才，等．多药耐药草绿色链球菌上“xs基因同源重组质粒的构建[J]．口腔医学研究，2015，10(10)：984—987．

[10] Xu K D，MeFeters G A，Stewart P S．Bi061m resisrance to antimicrobial agents[J]．Microbiol，2000，146(3)：547—549．

[11] Elena V K，Vsevolod L P，Jian S H，et al．Mutation in the S-ribosylhomocysteinase(LuxS)gene invo1ved in quomm sensing affects biofilm formation and virulence in a clinical isolate of Aeromonas hydrophila[J].J Microbial Pathog, 2008．45：343—354．

[12]桑福德．热病．桑福德抗微生物治疗指南[M]．新译46版．北京：中国协和医科大学出版社，2017：8．

[13]张永信．合理应用抗菌药物手册[M]．上海：上海科技教育出版社，2005：10．11．

[14]黄仲义，肖永红，张菁．万古霉素临床应用中国专家共识(2011版)[J]．中国新药与临床杂志，2011，8(8)：571．

[15]抗菌药物临床应用指导原则．2015版[s]．国卫办医发[2015]：43．

[16]陈东科，孙长贵．实用临床微生物学检验图谱[M]．北京：人民卫生出版社．2011：194．206．

[17] Yi U，Carman K B，Yi R，er al．Brain magnetic resonance imaging findings suggestive of widespread shite matter inVolVement in children with Streptococcus mitis meningitis[J]．Turk J Pediatr 2012，54(4)：425-428．

[18] von MollendorfC，Cohell C，de Gouveia L，et al.Risk factors for invasive pneumococcal disease among children 1ess man 5 years of age in a hing HIV prevalence setting，South Africa， 2010 to 2012[J].Pediatr Infect Dis J,2015，34(1)：27—34.

本文内容由振东健康网整理发布