儿童脓毒症优化抗感染治疗：细节决定成败

杨梅1钱素云2
1国家儿童医学中心，首都医科大学附属北京儿童医院药学部，100045；2国家儿童
医学中心，首都医科大学附属北京儿童医院儿童重症医学科，100045
基金项目：北京市医管局临床医学发展专项(ZYLX201813)
DOI：10．3760／cma．j．issn．1671-0282．2019．06．002

研究显示儿童脓毒症的全球病死率达25％，亚洲地区则高达36．6％[1]。儿童耐药菌感染率高，尤其是近年耐碳青霉烯类细菌感染比例增加是导致治疗失败的重要原因之一。与成人相比，儿童可用的抗感染药物种类更为有限，儿科医生越来越多地面临无药可选的境地。针对上述严峻形势，尽快明确致病菌、合理选择抗感染药物、根据药动学／药效学(PK/PD)等细节优化抗感染治疗方案，对提高现有抗感染药物的疗效、减少其不良反应的发生尤为重要。

1  明确感染部位和病原体

首先，对疑似脓毒症的患儿须进行全面诊断评估，如确定为感染，应通过实验室和影像学检查及微生物培养等方法尽快明确感染部位和病原体，基于分子生物学的检测技术(如核酸检测)可以更加方便快捷地明确病原体，从而进行精准抗感染治疗。同时密闭腔隙的感染需外科引流或手术，并适时清除导管和异物。

2012版和2016版“脓毒症和脓毒性休克的管理国际指南”均指出，诊断严重脓毒症1h内，已获取适当培养后，尽早开始使用抗生素[2-3]。早期使用有效抗生素是降低脓毒症病死率的关键。Kumar等H1报道有效抗生素每晚用1h，病死率增加7.6％。有效抗生素应用可延迟脓毒症进展和MODS发生[5]。

2  选对药物

经验性抗感染治疗时的药物选择主要依赖于感染部位病原体的流行病学特点及抗生素耐药现状。而微生物检测和药敏结果可为针对性治疗提供参考或依据。对于微生物检测的阳性结果应首先分析是污染、定植还是致病菌。在确定其为致病菌后，药敏报告内容需重点关注：(1)各种药物的敏感性(耐药、中介或敏感)。首先选择敏感且可获得的药物；在耐药菌感染的情况下，有些药敏结果为中介的药物通过增加剂量也可达到理想的抗感染效果；(2)最低抑菌浓度(MIC)的具体数值。关注MIC值有两方面的作用，一是在药物均敏感的情况下，选择自身MIC与折点差值更大的药物疗效更优；二是在多重耐药的情况下，亦可根据MIC值有条件地选择药物，如耐碳青霉烯类药物肠杆菌(CRE)感染，美罗培南的MIC为8或16mg/L时，治疗仍可考虑应用。研究报道含碳青霉烯类药物的联合治疗病死率最低[6]；(3)细菌产生的耐药酶。如革兰阴性菌产超广谱B一内酰胺酶(ESBLs+)则不应选择第三代头孢菌素。

3  根据PK／PD证据优化方案

国家卫计委《抗菌药物临床应用指导原则2015版》中指出，应根据抗菌药物PK／PD证据制定治疗方案口]。抗菌药物根据作用特点分为时间依赖性和浓度依赖性。时间依赖性药物的疗效指标为药物浓度高于MIC的时间百分比(％T>MIC)，可通过提高给药剂量、延长输注时间和增加给药频次三种方式提高％T>MIC，从而提高疗效。

3．1选对剂量

剂量的选择要兼顾疗效与安全性。剂量不足不仅不能控制感染，反而可能诱发耐药；剂量过高则会增加用药风险甚至药源性疾病。通常治疗脓毒症时使用药品说明书推荐的最大剂量。然而，目前在世界范围内，多重耐药菌感染的发病率不断增加，许多细菌的MIC值逐渐升高，为确定合适的剂量带来了更大挑战。而且脓毒症患者的病理生理变化，如肝肾功能不全、低白蛋白血症、毛细血管渗漏、血液净化等情况会明显影响PK，而在不同年龄阶段的患儿中变化则更为显著，因此按照说明书推荐剂量用药常导致疗效不佳或治疗失败。如万古霉素说明书推荐的儿童用量为40mg／(kg•d)，分2～4次静脉滴注，但依此剂量给药患儿常达不到有效治疗浓度。因此2011年美国感染病学会(IDSA)推荐万古霉素治疗儿童耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)肺炎、菌血症与感染性心内膜炎的剂量为15mg/kg，1次/6h[8]。研究表明，不足量、单药足量及足量联合用药三组比较，足量联合用药治疗效果最佳。提示联合用药治疗脓毒症时每种药物也不应减量，仍应使用高剂量以保证疗效[9]。

如何确定脓毒症患儿恰当的给药剂量是棘手的临床问题，因此应积极推动在儿童群体中开展治疗药物监测(TDM)和群体药动学(PPK)研究，根据结果为患儿制定个体化剂量，优化治疗策略，从而提高疗效，降低药物毒性和耐药性的产生。PPK是在PK基础上提出的基于模型和仿真研究药物与机体作用的全新方法。它可以利用患者的大量稀疏、常规监测的血药浓度数据，计算PPK的参数值，用于制定或调整给药方案，指导临床个体化治疗。PPK研究解决了频繁取血，多种因素影响药物浓度和疗效给PK研究带来的困难。将PPK与PD结合可以更加直接地考察药物的安全性和有效性，是近年研究的热点方向之一。

3．2延长输注时间

当耐药菌感染的脓毒症患儿常规短时、间断输注疗效不佳时，可根据药物PK／PD特点及配制后的稳定性，采取延长输注时间或持续输注的方式。针对美罗培南的PK／PD研究结果显示：当输注时间由30min延长至3h后，％T>MIC增加[10]。给药方案还可设计为两步给药法，即先在短时间(如30min)内输入一半剂量的药物，再将其余药物持续输注(≥3h)，这种方式在保证血药浓度迅速达到MIC的同时延长了％T>MIC。

延长输注时间主要是针对重症或耐药菌感染需要提高％T>MIC时采取的策略，但也同时增加患者的不适感，因此并不是任何情况均适用。在非重症患者、非耐药菌感染、急性肾损伤和肾脏替代治疗、感染部位药物分布良好和药物组织穿透性强等情况下，并不需要延长输注[11]。采用延长输注治疗时必须考虑药物配制后的稳定性，合理安排输注时间。

3．3调整给药频次

提高时间依赖性药物疗效的另一种有效方式为增加给药频次，而且很多青霉素类和头孢菌素类药物半衰期较短，需每天分3～4次给药，严重感染时还可增加频次。2019年3月，我国食品药品监督管理总局(CFDA)修订阿莫西林克拉维酸钾说明书，增加了“该药为时间依赖性抗生素，多次用药间隔时间不应少于6h”的内容。研究表明，增加头孢哌酮舒巴坦的给药频次可以获得更好的临床疗效[12]。

对于以Cmax/MIC或AUC／MIC为疗效指标的浓度依赖性药物，一日1次给药较多次给药可减轻药物毒性。研究表明儿童应用氨基糖苷类药物时，采取一日1次的给药方案可降低耳、肾毒性的发生[13-14]。
目前已开发出多种制定给药方案的软件，设定剂量、频次和输注时间，可以协助临床医师优化给药方案。

4  溶媒选择和用量

药物输注时应选择恰当的溶媒，以保证给药过程中的安全性与稳定性，特别要注意某些药物只能使用单一溶媒配制，或溶解与稀释时所用溶媒不同。此外，还要兼顾患儿疾病状态如电解质紊乱、血糖情况等合理选择溶媒。

很多药物推荐了配制后的终浓度，主要是考虑药物不良反应及对患儿的影响，而脓毒症患儿有时会因限制入量而提高配制浓度，此时应尽可能选择中心静脉并降低滴速输注，以减少浓度提高可能对患儿产生血管刺激性等不良影响。临床药师应根据药物和患儿情况，协助医师选择恰当的溶媒和用量，制定液体管理方案。

5  联合用药

联合用药包括针对同一病原体时不同类型药物和不同给药途径的联合，如耐药菌感染时的两药或三药联合，通过药物不同作用机制发挥抗菌作用，提高疾病治愈率；脑膜炎时的静脉输注联合鞘内注射治疗等，可提高感染部位的药物浓度。Daikos等两1在耐碳青酶烯类肺炎克雷伯杆菌(CRKP)所致的血流感染中研究发现，单药治疗组患者病死率明显高于联合治疗组，而含碳青霉烯类的联合治疗组病死率最低。表明不同药物的联合可能会导致病死率的差异，临床医师应关注联合用药的疗效与安全性。
2019年1月，欧美六大学术委员会制订了《多黏菌素合理应用国际共识指南》，其中针对CRE、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌感染的治疗推荐存在差异，前两类推荐多黏菌素联合其他药物治疗，后者则推荐多黏菌素单药治疗1151。由此可见，抗感染治疗时联合用药是否均会发挥协同作用有待进一步研究。另外一种联合为覆盖不同病原体感染时的药物联合，如脓毒症经验性治疗时，根据可能的病原体应用抗菌谱不同的药物联合治疗。而当感染控制或病原体明确后，应及时进行降阶梯针对性治疗。

6  疗程

恰当的疗程是改善患儿预后的重要因素，疗程过短可能导致疾病复发或加重；而疗程过长可能导致药物相关不良事件，增加患者经济负担、继发二重感染概率和医疗资源占用。在脓毒症治疗期间，应结合临床、影像和实验室结果对疗效进行全面评估，尽量缩短抗生素疗程。对于某些需长期治疗的疾病，可选择生物利用度好的口服药物序贯治疗。近年来，在重症患儿中开展了通过生物标志物如G反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)指导抗感染治疗的研究。结果表明，根据CRP、PCT决定抗生素疗程，患儿住院时间缩短，疾病疗程缩短，药物应用减少[16-17]；而与常规治疗相比，再次感染的风险降低[17]。

7  超说明书用药

儿童不作为药物临床试验的常规受试者，因此说明书中常缺乏儿童用药信息。有些药物对成人有效，但由于缺乏儿童推荐剂量和安全性数据或仅限于小型研究或病例报道，导致治疗脓毒症患儿有时需超说明书用药，包括超用法用量、超应用人群、超适应证等情况。超说明书用药是临床医师根据高级别的循证医学证据，慎重权衡利弊后做出的有利于患儿的临床决策。虽然我国目前对于超说明书用药尚无相关法律法规，但应遵循六项原则：无替代、有证据、非试验、获批准、有知情、可监控[18]。而且医疗机构应对院内超说明书用药制定规范、严格的管理制度并遵照执行。临床药师作为治疗团队中的一员，应发挥专业特长，协助医师规范超说明书用药，提供循证医学证据，监护患者用药过程，
降低医疗风险，保障用药安全。

最近在国内上市的抗感染新药如多黏菌素B和E，20世纪50年代已在国外用于临床，但由于其肾毒性在20世纪80年代逐渐被其他新药替代。随着耐药形势变化和新药匮乏，使得这类药物重新上市应用。其他上市的药物还有新型的B．内酰胺酶抑制剂，如头孢他啶／阿维巴坦。FDA还批准了美罗培南／vaborbactam、亚胺培南／relebactam、plazomycin、eravacycline等新的酶抑制剂和药物上市。但这些药物均无儿童用药资料，同样面临在儿科中如何应用的难题。

总之，儿童脓毒症的抗感染治疗仍面临巨大挑战，多措并举，关注治疗细节，才有可能降低患儿病死率，改善预后。

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