《2018年欧洲肝脏研究学会临床实践指南：酒精相关性肝病管理》解读

杨松，邢卉春（首都医科大学附属北京地坛医院 肝病三科，北京 100015）

【摘要】2018年4月，欧洲肝脏研究学会（European Association for the Study of the Liver，EASL）更新了《欧洲肝脏研究学会临床实践指南：酒精相关性肝病管理》（简称指南）。指南调整了酒精相关性肝病的命名，强调从公共卫生政策上加强酒精饮料的管理，并建议采用美国精神病学学会标准进行酒精使用障碍的诊断，对酒精使用障碍进行药物联合简短干预治疗。指南进一步规范了酒精相关性肝病尤其是酒精性肝炎的治疗，建议激素联合N-乙酰半胱氨酸用于重症酒精性肝炎治疗，对于酒精相关性肝病患者肝移植，指南建议不再将戒酒6个月作为必需标准。指南相关内容对于我国酒精性肝病诊疗有重要参考价值。

【关键词】酒精相关性肝病；酒精性肝炎；肝硬化

Interpretation of 2018 EASL clinical practice guidelines management of alcohol-related liver disease
YANG Song, XING Hui-chun (Division 3, Department of Hepatology, Beijing Ditan Hospital, Capital Medical University, Beijing 100015, China)
Corresponding author: XING Hui-chun

【Abstract】 In April 2018，European Association for the Study of the Liver (EASL) updated its clinical practice guideline of management of alcohol-related liver disease. New guideline changed the terminology of alcohol-related liver disease. The guideline emphasized the management of alcohol consumption through public health strategies. It is recommended to use of the American Psychiatric Association standard for diagnosis of alcohol use disorders, and recommend drug combined with brief intervention for alcohol use disorders. The guideline further standardized the treatment of alcoholic liver disease, especially alcoholic hepatitis, and recommended the combination of corticosteroids and N-acetylcysteine for treatment of severe alcoholic hepatitis. For alcoholic liver disease associated liver transplantation, it is no longer recommended that six months of abstinence from alcohol be considered a mandatory standard. The EASL guideline is helpful for management of alcohol-related liver disease in China.

【Key words】Alcohol-related liver disease; Alcoholic hepatitis; Cirrhosis

2018年4月，欧洲肝脏研究学会（European Ass-ociation for the Study of the Liver，EASL）颁布了新版的《欧洲肝脏研究学会临床实践指南：酒精相关性肝病管理》（以下简称指南）[1]。指南就酒精相关性肝病（alcoholi-related liver disease，ALD）的命名规范、酒精相关的公共卫生管理、酒精使用障碍（alcohol use disorder，AUD）管理、ALD诊断、酒精性肝炎（alcoholic hepatitis，AH）管理、酒精相关肝纤维化/肝硬化管理、ALD相关肝移植等方面分别阐述并给出推荐意见。为帮助肝病专业人员学指南，我们结合最新研究进展及我国临床实践，对指南内容进行如下分析解读。

1 酒精相关性肝病命名

酒精性肝病之前对应的英文为alcoholic liver disease，但在英文中alcoholic可翻译为酒精性的，也可翻译为“酒鬼”“酗酒者”等贬义词。EASL出于避免歧视的考虑，将alcoholic liver disease更改为alcohol-related liver disease（酒精相关性肝病），但英文缩写仍为ALD。并将酒精性肝硬化修改为酒精相关性肝病引起的肝硬化（cirrhosis due to alcohol related liver disease）；酒精性脂肪性肝炎修改为酒精相关性肝病引起的脂肪性肝炎（steatohepatitis due to alcohol-related liver disease）。但鉴于酒精性肝炎（alcoholic hepatitis）这个名词过于深入人心，英文并未做修改。考虑中英文表述的差异，我们认为酒精性肝病、酒精性肝硬化等足以准确表达疾病内涵，且不存在歧视等问题，暂可不必修改。

2 酒精相关的公共卫生管理

世界卫生组织报告，在2016年全球饮酒人群为23亿人，人均年酒精消耗量为6.4L[2]。酒精可导致200多种疾病。有害饮酒导致300万人口死亡，占年总死亡人数的5.1%，酒精导致的死亡率甚至高于结核、艾滋病及糖尿病。EASL指南提到，从降低酒精消耗的角度，应考虑调整含酒精饮料的价格以及限制酒精饮料的可及性，应该禁止酒类广告的推广。

鉴于酒精导致的严重后果，指南中也讨论了酒精摄入量与疾病风险的问题。不同疾病相关的最低酒精消耗量不同，针对不同人群的研究所得出的结论也不尽相同。指南中提到男性日均酒精摄入≤30g，女性日均酒精摄入≤20g不会显著增加肝硬化相关死亡风险。但最近对195个国家1990―2016年酒精消耗与死亡风险的研究提示，除缺血性心脏病外，其他疾病安全的饮酒剂量均为每周0单位（95%CI：0～0.8单位/周），即任何水平的饮酒都会增加整体死亡风险[3]。虽然尚未有专门针对我国人群的大样本研究，我们还是建议一般人群尽量减少酒精摄入；同时考虑酒精对其他肝脏疾病患者肝损伤的协同或叠加作用，我们建议已经存在肝脏疾病的患者应禁酒。

为了尽早发现与治疗AUD及ALD，指南建议全科医生与急诊医生应筛查有害饮酒患者，并尽可能使全科医生掌握AUD的管理。为了使ALD患者能够被尽早发现并治疗，建议对戒酒门诊患者或有害饮酒者进行ALD的筛查。

3 酒精使用障碍的管理

既往对过量饮酒的问题有很多相关术语，如酗酒（alcoholic）、酒精滥用（alcohol abuse）、酒精依赖（alcohol dependence）、危险饮酒者（risky drinker）等。EASL指南建议首选AUD来表述患者过量饮酒的问题，并建议采用《精神障碍诊断和统计手册》（第5版）（diagnostic and statistical manual of mental disorders-Ⅴ，DSM-Ⅴ）的标准来进行AUD诊断[4]。DSM-Ⅴ中关于AUD共有11条标准（表1），如患者在12个月内因饮酒问题导致符合2项或2项以上标准时即可诊断。其中符合2～3项诊断为轻度AUD，符合4～5项诊断为中度AUD，符合6项以上诊断为重度AUD。

如上所述，指南建议全科医生及急诊医务人员注意AUD患者的筛查，在筛查中仍将酒精使用障碍筛查量表（alcohol use disorders inventory test，AUDIT）作为筛查的金标准（表2）。AUDIT量表共包含10个问题，其中将前3个关于饮酒量的问题单独摘出来可作为AUDIT-C量表，其对于筛查危险饮酒与AUDIT量表有相当的效能。

有相当比率的AUD患者合并其他物质成瘾问题以及精神疾病。就成瘾而言，患者可合并尼古丁成瘾、吸毒等。就精神疾病而言，患者可合并焦虑/抑郁症，可有自杀倾向等。指南建议确诊为AUD的患者注意这些问题的筛查并与精神科医生共同管理这些情况。

AUD患者的戒酒管理，指南强调要将药物治疗与简短干预结合起来提高戒酒成功率。其中现有戒酒药物中只有巴氯芬有AUD/ALD患者用药的证据，其他如纳曲酮等仅在不合并ALD的AUD患者中有证据。就酒精戒断综合征（alcohol withdrawal syndrome，AWS）而言，

指南提到采用临床机构酒精依赖戒断评估量表（clinical institute withdrawal assessment-advanced revised，CIWA-Ar）（表3）来评价患者AWS的严重程度。在AWS治疗中，推荐苯二氮䓬类药物为标准治疗方案。在苯二氮䓬类药物中，长效地西泮类药物如地西泮等对控制癫痫发作等更有效，但劳拉西泮、奥沙西泮等中短效药物对于肝损伤患者更为安全。但不管何种苯二氮䓬类药物，指南均建议将疗程控制在10～14d内，以避免患者对苯二氮䓬类药物成瘾及脑病的发生。

AUD/ALD患者的管理是临床的难点之一，AUD影响ALD患者肝脏疾病治疗的依从性，AWS往往与ALD症状相混淆。我们建议加强肝病科、精神科等多学科协作来优化AUD/ALD患者的管理。

4 酒精相关性肝病的诊断

ALD的诊断需要患者有长期饮酒史及肝损伤的证据，并排除或明确是否合并其他原因的肝损伤。就饮酒史而言，指南要求男性酒精摄入＞30g/d，女性酒精摄入＞20g/d。但在临床上明确患者具体饮酒量是难点之一。单纯病史询问有时难以明确患者饮酒情况。指南中分析了现有的提示患者饮酒的直接与间接指标。间接指标包括谷氨酰转肽酶、天冬氨酸氨基转移酶、平均红细胞体积及糖缺失转铁蛋白等，但这些指标评价酒精消耗的灵敏度与特异度都不尽理想。乙基葡萄糖醛酸苷（ethyl glucuronide，EtG）是酒精在体内代谢的中间产物，是反映患者饮酒的直接指标。尿液EtG可反映患者80h内的酒精摄入情况，而头发EtG检测可反映患者3～6个月的饮酒情况。指南建议可以检测尿液和头发的EtG来监测ALD患者是否戒酒。

就ALD肝脏脂肪变的评估而言，指南提到除腹部超声、CT及MRI检查之外，受控衰减参数（controlled attenuation parameters，CAP）是新兴的肝脏脂肪变检测手段。指南提到肝脏弹性检测是评价ALD患者肝纤维化的重要手段，但ALD患者诊断F3、F4级纤维化的临界值要高于病毒性肝炎。
指南强调ALD患者肝活检的指征主要包括2个：①肝损伤病因不明，诊断存在不确定因素；②临床试验或其他需要对患者疾病分期精确评估的情况。目前对于ALD患者肝脏病理分级分期尚未有统一共识，而沿用非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）的病理标准也不被接受。虽然NAFLD与ALD在组织学上很难区分，但与NAFLD相比，ALD患者更易于出现硬化性透明坏死等病理改变。还需要强调的是病理上ALD表现的脂肪性肝炎改变并不完全对应酒精性肝炎的临床表型。

5 酒精性肝炎的管理

AH是一种临床综合征，其特征是在长期酗酒的患者中出现进行性黄疸，伴或不伴有肝功能失代偿表现。AH患者特征性表现包括进行性黄疸，化验检查提示为中性粒细胞、胆红素、天冬氨酸氨基转移酶水平升高并天冬氨酸氨基转移酶/丙氨酸氨。基转移酶≥1.5～2.0等。指南建议对于过量饮酒患者出现黄疸应考虑AH的可能。诊断AH时应对患者疾病严重程度进行评价。指南建议采用Maddrey判别函数（Maddrey discriminant function，MDF）与Glasgow酒精性肝炎评分（Glasgow alcoholic hepati-tisscore，GAHS）进行重症酒精性肝炎（severe alcoholic hepatitis，SAH）评价，MDF≥32分或GAHS≥9分考虑SAH。

AH的治疗首先应强调戒酒并早期治疗AUD，为防治Wernicke's脑病建议补充复合维生素B。给予AH患者充分的营养支持。欧洲营养代谢学会建议AH患者保证每天35～40kcal/kg的热量摄入及1.2～1.5g/kg的蛋白摄入。SAH患者建议首选肠内营养。

指南建议SAH患者在排除活动性感染的前提下给予泼尼松龙40mg/d或甲泼尼龙32mg/d治疗，并在治疗7d后采用Lille评分，评价患者激素治疗应答情况以决定下一步治疗方案：Lille评分＜0.45分建议继续治疗28d；Lille评分≥0.45分建议停止激素治疗。但指南同时也强调激素治疗仅能降低SAH患者短期病死率，对于中长期病死率无显著影响。此外，指南还建议SAH患者在激素治疗基础上联合应用静脉N-乙酰半胱氨酸治疗（疗程5d）。己酮可可碱理论上可抑制肿瘤坏死因子产生，但近年研究发现激素联合己酮可可碱与单纯激素治疗SAH的疗效并无显著差异；亚洲研究显示粒细胞集落刺激因子联合己酮可可碱可提高患者生存率，但欧洲研究未得到证实。抗肿瘤坏死因子制剂的研究提示有增加患者死亡及严重感染的风险；人工肝支持治疗SAH的证据尚不足。因此，指南未推荐这些措施用于治疗SAH。

客观地讲，现有药物治疗方案对SAH患者的治疗效果并不理想。我们注意到近年来SAH药物治疗研究的2个关注点[5]：①不断有研究探索新的药物如白介素-22激动剂（F-652）、白介素-1受体拮抗剂等联合或不联合激素治疗SAH的疗效，提示新的药物对于改善SAH患者预后有初步疗效；②有研究开始探索从调节肠道微生态角度来治疗AH，如有研究探索采用基因工程菌修复肠道IL-22功能来缓解酒精性肝损伤等。这些都为SAH患者的治疗带来了希望。

6 酒精性肝纤维化/肝硬化管理

酒精可加重病毒性肝炎、NAFLD、药物性肝损害及遗传代谢性肝病等多种肝脏疾病病情。指南建议筛查ALD合并病毒性肝炎、铁过载等其他肝脏疾病情况，对于合并其他肝脏疾病者，及时有效诊疗也是改善ALD患者病情的重要环节。ALD患者还应控制肥胖、胰岛素抵抗及营养不良并戒烟，这能够改善患者预后。

指南强调完全戒酒以降低肝脏相关并发症及死亡风险，ALD相关肝硬化管理与一般肝硬化患者管理方案相同[6]。

7 ALD患者肝移植的管理

指南强调了对Child-PughC级和（或）MELD评分≥15分的ALD患者行肝移植能够带来生存获益。但指南用了大量篇幅讨论ALD患者肝移植的指征问题。既往指南多要求ALD患者肝移植前必须戒酒6个月。我国指南也要求ALD患者行肝移植前需戒酒3～6个月[7]。但实际上按照这个标准，很多SAH及终末期ALD患者可能在肝移植前已经死亡。基于前期临床研究证据的积累[8]，指南明确指出不再将戒酒6个月作为ALD患者肝移植的必需条件，而是应根据患者肝功能情况、精神疾病情况、社会支持情况及酒瘾控制情况综合评估，这与美国消化病学会的指南推荐意见一致[9]。建议在行肝移植前对ALD患者戒酒情况进行系统评估，在移植前后综合多学科团队来管理患者ALD与AUD的情况。

ALD患者肝移植后发生心血管系统疾病、肿瘤、慢性肾脏病等的风险均高于因其他肝脏疾病进行肝移植的患者。因此，对于ALD患者肝移植后要注意心血管疾病及肿瘤的筛查，并建议患者戒烟。另外，考虑神经钙调蛋白抑制剂类抗排异药物对肿瘤发生的影响，指南建议ALD患者移植后尽快将此类抗排异药物减量以降低肿瘤发生率。

8 小结

2018版EASL指南就ALD/AUD相关的公共卫生及临床管理等问题进行了系统阐述并给出了规范的推荐意见。但酒精相关问题在公共卫生管理及临床方面尚未受到充分重视，这种情况在我国同样存在。我们需要大力开展ALD基础与临床研究，推动我国ALD诊疗更加科学、规范发展，切实改善ALD患者的生活质量与预后。

参考文献

[1]European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines:Management of alcohol-related liver disease[J].J Hepatol,  2018,  69 (1) :154-181.

[2]WHO. Global status report on alcohol and health 2018[EB/OL]. (2018-09-21) [2019-05-10].

[3]GBD 2016 Alcohol Collaborators.Alcohol use and burden for 195 countries and territories, 1990-2016:a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016[J].Lancet, 2018, 392 (10152) :1015-1035.

[4]American Psychiatric Association Substance use and addictionrelated disorders[M]//American Psychiatric Association.Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders.5th edition.Washington DC:American Psychiatric Publishing, 2013:481-589.

[5]Hendrikx T, Duan Y, Wang YH, et al.Intestinal IL-22 restoration by engineered bacteria ameliorates ethanol-induced liver disease in mice[J].Hepatology, 2018, 68 (Suppl) :779A.

[6]European Association for the Study of the Liver.EASL Clinical Practice Guidelines for the management of patients with decompensated cirrhosis[J].J Hepatol, 2018, 69 (2) :406-460.

[7]中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组, 中国医师协会脂肪性肝病专家委员会.酒精性肝病防治指南 (2018年更新版) [J].实用肝脏病杂志, 2018, 21 (2) :170-176.

[8]Im GY, Cameron AM, Lucey MR. Liver transplantation for alcoholic hepatitis[J]. J Hepatol , 2019, 70 (2) : 328-334.

[9]Singal AK, Bataller R, Ahn J, et al. ACG Clinical Guideline: Alcoholic Liver Disease[J]. Am J Gastroenterol, 2018, 113 (2) :175-194.

《中国医学前沿杂志（电子版）》2019 年第 11 卷第 6 期

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