膀胱尿路上皮癌PDG1/PDGL抑制剂的治疗进展

张涛1，2，3，王志平1，2，3

(1、兰州大学第二医院泌尿外科研究所泌尿外科，

2、甘肃省泌尿系统疾病研究重点实验室泌尿外科，

3、甘肃省泌尿系统疾病临床医学中心泌尿外科，甘肃兰州730000)

【摘要】膀胱癌是世界上最常见的癌症之一，大约80%~90%的膀胱癌是尿路上皮癌。新辅助铂类联合化疗被认为是膀胱癌的标准疗法，然而采用这种治疗在临床上出现了患者总体获益小、对目标人群的毒性作用、以及无法选择最有益的患者等缺点。免疫检查点抑制剂的出现让这种现象得到了改善，其中PDG1/PDLG1抑制剂就是其中之一。PDG1/PDGL1在泌尿系统癌症中应用是一种的新治疗方式，并且为治疗铂类难治性转移性尿路上皮膀胱癌提供了新的希望。相关药物现已被批准用于铂类化疗药物难治性或不合格患者中。目前正在进行临床试验以确定如何最好地使用这些药物，以及它们是应该单独使用还是与其他治疗方式联合使用。本文将对PDG1/PDLG1抑制剂在膀胱肿瘤中的研究进展进行综述。

【关键词】膀胱尿路上皮癌，PDG1，PDLG1，抑制剂

[中图分类号]　R737、14  [文献标识码]A  [文章编号]1007G1237(2019)08G0635G06

Progress in The Treatment of Bladder Urothelial Carcinoma with PD-1/PD-L Inhibitor

(1、Institute of Urology，Seond Hospital of Lanshou University Urology， Tianshui， Gansu Province，7300，China； 2、Key Labora-tory of Urological Diseases in Gansu Province Urology， Tanshui， Gansu Province， 73000 China； 3.Urology， Gansu Nephro-Urulogical Clinical Center， Tianshvi，Gansu Province， 73000， China)

【ABSTRACT】Objective： Bladder cancer is one of the most common cancers in the world，and about 80%-90% of bladder cancers are urothelial cancer. Neoadjuvant platinum-based combination chemotherapy is considered to be the standard treatment for bladder cancer. However， the use of this treatment has clinical disadvantages such as small overall benefit， toxic effects on the target population，and inability to select the most beneficial patients. This phenomenon has been improved by the presence of immunological checkpoint inhibitors， of which PD-1/PDL-l inhibitors are one of them. The use of PD-1/PD-Ll in urinary cancer is a new treatment and offers new hope for the treatment of platinum-refractory metastatic urothelial bladder cancer. Related drugs have now been approved for use in patients with refractory or unqualified platinum-based chemotherapy drugs. Clinical trials are currently underway to determine how best to use these drugs，and whether they should be used alone or in combi-nation with other treatments.This article will review the research progress of PD-1/PDL-1 inhibitors in bladder tumors.

【Key words】Bladder urothelial carcinoma；PD-1；PDL-1；Inhibitor

据统计，膀胱癌发病率在男性肿瘤中排名第六。80%～90%的膀胱癌为尿路上皮癌，其次为腺癌和鳞状细胞癌。根据膀胱肿瘤是否由固有层侵入到肌层，将膀胱癌分为非肌肉浸润性（non-muscle-invasive bladder cancer，NMIBC）和肌肉浸润性膀胱癌（muscle-invasive bladder cancer，MIBC）。到目前为止，经尿道膀胱肿瘤电切术（transurethral Resection of Bladder Tumor，TURBT）是治疗非肌肉浸润性膀胱癌的主要方式，术后根据肿瘤的临床和病理分期，给予患者卡介苗或化疗药物膀胱内灌注治疗；治疗肌肉浸润性膀胱癌以膀胱根治性切除术为主，术后辅之以顺铂为基础的全身化疗[1]。

目前膀胱癌的治疗仍以手术和放化疗为主。非肌肉浸润性膀胱癌的疾病复发和进展率较高，患者需要定期复查，约30%的患者需要做经尿道膀胱肿瘤复切来预防肿瘤复发。肌肉浸润性膀胱癌预后较差，约50%的患者会发生转移，因此该类患者需要在术后接受顺铂为基础的新辅助化疗[2]。根据多项临床试验结果表明，肌肉浸润性膀胱癌患者在根治术后接受新辅助化疗后，其5年总体生存率有所提高（50%根治性切除＋新辅助化疗VS45%根治性切除）[3-6]。由于以顺铂为基础的治疗方案所提高的总体生存率不明显，药物副作用较大，部分患者亦不耐受顺铂治疗等因素，也限制了该种化疗方案的广泛应用[7]。

近年来，免疫疗法在治疗一些实体瘤包括泌尿系肿瘤方面取得了突飞猛进的进展。学者们发现肿瘤细胞可通过多种机制造成机体免疫抑制，包括肿瘤细胞及免疫细胞表面表达免疫检查点抑制分子。免疫检查点抑制（immune checkpoint inhibitors）是肿瘤细胞发生免疫逃逸的重要原因之一。运用免疫检查点阻滞剂（immune checkpoint blocker，ICB），使得处于抑制或免疫静止状态的肿瘤特异性T细胞恢复杀瘤能力，提高机体免疫系统清除肿瘤细胞的能力。

细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（cytotoxicT-lymphocyteassociated antigen-4，CTLA-4）及程序性死亡受体-1/配体-1（programmed cell death-1/programmed cell death ligand-1，PD-1/PD-L1）均与T细胞的活性有关，它们在不同的抗肿瘤免疫反应阶段发挥作用。抗原提呈细胞（APC）可使T细胞活化，活化的T细胞表面表达阻止其过度增殖的CTLA-4分子，伊匹单抗（Ipilimumab）及替西木单抗（tremelimumab）等单克隆抗体可与T细胞表面CTLA-4分子结合，恢复T细胞杀瘤活力，提高T细胞的增殖水平[8]。PD-L1在正常及肿瘤细胞表面均有表达，其可与T细胞表面PD-1结合而抑制机体的免疫应答。大量研究发现肿瘤表面PD-L1的表达情况与其良恶性及预后相关[9]。阿特珠单抗（atezolizumab），度伐鲁单抗（durvalumab）和阿维单抗（avelumab）等PD-L1单克隆抗体主要结合肿瘤细胞及肿瘤浸润免疫细胞表面的PD-L1[10-12]，诺维莫单抗（nivolumab）与派姆单抗（pembrolizumab）是PD-1阻滞剂，主要与T细胞表面的PD-1分子相结合，PD-L1/PD-1阻滞剂亦可特异性的与其相应受体结合[13，14]，解除T细胞的免疫抑制状态，增强机体免疫系统的杀瘤能力[15]。目前，免疫疗法也已成为治疗不耐受顺铂的尿路上皮癌患者的首选治疗方法[16]。本文将对PD-1/PDL-1抑制剂在尿路上皮癌中的研究进展进行综述。

1、背景

PDG1首次于1992年被鉴定克隆[17]。学者们发现缺乏PDG1的小鼠，随年龄增长会发生狼疮样关节炎和肾小球肾炎。当2C-TCR(抗-H-2Ld)转基因小鼠在HG2b/d背景中被制成PDG1无效突变的纯合子时，小鼠会发展为慢性移植物抗宿主样疾病[18]。因此，PDG1被认为是一种限制T细胞活化和增殖并促进耐受的T细胞分子。一般情况下，PDG1在T细胞上表达较低，在慢性感染的动物模型中表现为"耗尽的"T细胞[19，20]。同时，在肿瘤患者的循环和肿瘤浸润淋巴细胞表面，检测到PDG1+T淋巴细胞表达增高。研究表明，高表达PDG1蛋白的效应T淋巴细胞杀肿瘤能力下降，PDG1或PDGL1特异性阻断抗体可使其生物活性得到恢复[21-25]。

PDGL1和PDGL2是PDG1的配体，它们首次在抗原提呈细胞上被发现。PDGL1可与其受体PDG1特异性结合，抑制T分化成熟，亦加快效应T细胞的凋亡，使得肿瘤内大多数T细胞处于“无能”状态。因此，肿瘤细胞表面表达PDGL1可以保护其免受CD8+T细胞介导的细胞杀伤作用[26，27]。大多数PDGL1在上皮细胞和肿瘤细胞上表达，肿瘤的免疫微环境内的干扰素Gγ亦可提高其在肿瘤细胞表面的表达水平。升高的PDGL1与多数PDG1+浸润性T淋巴细胞特异性结合，可能是抗肿瘤免疫被抑制的机制之一[28，29]。

2016年5月至2017年5月期间，美国食品和药物管理局(FDA)批准使用atezolizumab，durvalumab和avelumab(单克隆抗GPDGL1抗体)和nivolumab(单克隆抗体PDG1抗体)用于局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，这些患者在接受铂类化疗药物后复发；另一种单克隆抗PDG1抗体pembrolizumab在这种情况下也已经获得FDA的全面批准[30-34]。

2、PDG1/PDGL抑制剂

2.1Atezolizumab

到目前为止，膀胱癌的化疗方案仍以顺铂为主。但鉴于膀胱癌的发生在老年人中居多，老年人自身器官功能退化使其不适于接受铂类药物治疗。Atezolizumab是第一个被FDA批准用于转移性尿路上皮癌的免疫检查位点抑制剂。Rosenberg等人发现，该药物在高表达PDGL1的肿瘤患者中的治疗效果明显好于低表达PDGL1的患者，亦适用于不宜接受含铂类药物治疗的患者[30]。有学者纳入931名化疗后复发的局部进展或转移性膀胱癌患者，分别给予Atezolizumab和以顺铂为基础的化疗，对比该两种治疗方案的效果[23]。对于PDGL1阳性患者(PDGL1+肿瘤细胞超过5%的总肿瘤细胞)，两组患者的客观缓解率和总体生存期均无明显差异，但是Atezolizumab组[91/459，(20%)]中发生恶性不良反应的患者明显低于化疗组[189/443，(43%)]。Necchi等[35]亦纳入上述实验中的220名患者，对atezolizumab治疗肿瘤的有效性和安全性做了进一步研究，发现相比接受了其他系统治疗的患者，继续接受atezolizumab的患者的疾病进展后中位生存期(8.6个月)长于接受其他治疗方案的患者(6.8个月)。同时，另外一项对310例接受过以顺铂为基础的化疗后复发的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者进行了治疗效果和安全性的研究，结果发现接受Atezolizumab治疗的患者，总体生存无明显提高，但相比其他治疗方式，治疗相关不良反应明显降低[36]。

综上研究结果发现，Atezolizumab可用于治疗已接受过顺铂为基础的化疗，进而复发的局部进展或转移性晚期尿路上皮癌，为疾病进展的患者提供了更多的安全有效的治疗选择。

2.2Avelumab

Avelumab起初被美国FDA于2017年批准用于治疗非小细胞肺癌。后来Apolo等人基于Avelumab在JAVELIN实体肿瘤中的研究结果，对44名接受过以顺铂为基础的化疗后发生肿瘤转移或局部进展的尿路上皮癌患者给予Avelumab(10mg/kg，静脉注射，每2周一次)治疗。结果发现实验过程中，患者最常见的治疗相关不良事件为疲劳/无力(31.8%)，输液相关反应(20.5%)和恶心(11.4%)。3名患者(6.8%)发生3至4级治疗相关不良事件，包括虚弱，AST升高，肌酸磷酸激酶升高，以及食欲下降。综合上述结果发现，Avelumab在患者中的治疗应间期较长，患者亦对治疗相关不良反应具有良好的耐受能力，可作为继顺铂为基础的化疗方案后的二线治疗药物[12]。

2.3Durvalumab

Durvalumab目前在美国获得金标准疗法的批准，但尚未获得欧洲药品批准机构。Powels等人在191名局部进展或转移性尿路上皮癌患者中应用对Durvalumab的治疗效果进行了研究。研究的中位随访时间为5.78个月(0.4~25.9个月)。在这些患者中，总体的客观缓解率(objective response rate ORR)为17.7%，高表达PDGL1的肿瘤患者ORR为27.6%，低表达PDGL1患者的ORR为5.1%。所有患者的无疾病进展中位生存期为1.5个月，总体生存时间为18.2个月。虽然该药物的治疗相关不良反应低于化学疗法，但其发生率仍较高，且较严重(主要与免疫检查点抑制剂疗法相关的自身免疫毒性有关)[32]。Massard等人亦纳入61例进展性尿路上皮癌患者(40例PDGL1阳性患者，21例PDGL1阴性患者，中位随访时间为4.3个月)，对Durvalumab的治疗安全性和有效性进行了评估，其中93.4%患者已经接受过一种或多种其他治疗方案。结果发现，有42例患者可对治疗效果进行评估，总体缓解率(ORR)为31.0%(95%CI，17.6G47.1)；其中，PDGL1阳性组的ORR为6.4%(95%CI，27.5~66.1)，PDGL1阴性组的ORR为0%(95%CI，0.0~23.2)[10]。

综合上述结果发现，相比于顺铂为基础的化疗方案，Durvalumab可有效延长局部进展或转移性膀胱尿路上皮癌患者的总体客观缓解率，在高表达PDGL1的患者中具有更好的治疗效果。

2.4Nivolumab

Sharma等人对Nivolumab治疗转移性泌尿系肿瘤患者的治疗安全性和有效性亦做了临床Ⅱ期的单臂研究。该项试验共纳入了265名患者，中位随访时间为7.00个月，总体客观缓解率(ORR)为19.6%(52/265)。其中，PDGL1表达≥5%的患者的ORR为28.4%，1%≤PDGL1表达<5%的患者的ORR为23.8%，PDGL1<1%的患者的ORR为16.1%[33]。另外一项临床Ⅱ期，多中心研究，共有86名顺铂为基础的化疗治疗后局部进展或转移的患者被纳入研究，其中有78名患者至少接受一次nivolumab的治疗，有2例(2.6%)因治疗相关不良事件(肺炎和血小板减少症)而中止治疗。本次研究的最短随访时间为9个月。结果发现，治疗的总体客观缓解率为24.4%(19/78)[37]。根据现有的对Nivolumab在局部进展或转移性尿路上皮癌中的研究结果表明，高表达PDGL1的肿瘤患者对Nivolumab的治疗反应更好，总体治疗反应亦较好。

2.5Pembrolizumab

Pembrolizuma是一种高度人源化的IgG4k抗PDG1抗体，Bellmunt等人对Pembrolizumab在复发或进展性尿路上皮癌的治疗效果和安全性进行了Ⅲ期临床研究。该实验总共纳入542名患者。结果发现在pembrolizumab(200mg/次，3周/次)组中，患者的中位生存时间是10.3个月，化疗组的中位生存时间为7.4个月。其中PDGL1阳性率≥10%的患者在Pembrozumab组中的中位生存时间为8个月，在化疗组中只有5.2个月。两组在无进展生存率方面无明显差异。Pembrolizumab组的客观缓解率(ORR)为21.1%，化疗组的ORR只有11.4%。Pembrolizumab组治疗应答间期亦长于化疗组，大概有68%的pembrolizumab患者在接受治疗12个月后仍然对治疗有反应。考虑到患者是否对治疗具有良好的耐受性，学者们发现pembrolizumab组患者中出现的3级及3级以上治疗相关不良反应(15.0%)明显低于化疗组(49.4%)[34]。另外，Balar等人开展了一项关于Pembrolizumab的多中心，单臂2期临床研究(KEYNOTE052)。该研究从20个国家的91个学术医疗中心招募了374名因不耐受顺铂，而未接受过全身化疗的晚期尿路上皮癌患者，入组患者每3周静脉注射200mgpembrolizumab，其中有370名患者至少接受过一次Pembrolizumab治疗，中位随访时间为5个月(IQR3.0~8.6)。在这370名患者中，有89名(24%，95%CI20~29)患者出现客观缓解，截至实验随访结束，89名患者中有74名(83%)患者正在进行中。与低表达PDGL1的患者相比，高表达PDGL1患者对Pembrolizumab的振东健康产业集团董事长李安平当选长治药茶联盟理事长。市委书记孙大军为长治药茶联盟授牌。李安平在发言中指出，长治发展"山西药茶"有历史悠久、资源丰富、产业基础、品牌基础四大优势，长治药茶产业联盟需要在政府、企业等多方合力下，实现产业整合发展。把"山西药茶"打造成一个推动我市农业转型发展的新引擎、乡村振兴的新动力，这不仅是一份沉甸甸的责任，更是一项光荣伟大的事业。我们要在"平等互利、优势互补、资源共享、合作共赢"的基础上，群策群力，精诚合作、在"长治药茶产业联盟"这个平台上，搭上"山西药茶"快车，为长治转型发展、经济跨越做出贡献。治疗反应更好。在顺铂不合格的尿路上皮癌患者中具有可接受的耐受性，其中大多数患者为老年人，预后不良或因合并症严重。鉴于该结果，pembrolizumab已成为顺铂不合格或不适合化疗候选患者的新治疗选择[38]。

综合上述，在局部进展以及转移性尿路上皮癌患者中，Pembrolizumab的治疗效果和安全性明显好于顺铂为基础的化疗方案。在不耐顺铂治疗的尿路上皮癌患者中亦有一定治疗效果。其有可能被选做治疗不耐受顺铂的泌尿系肿瘤患者，以及未接受或接受过顺铂治疗局部进展或转移的尿路上皮癌患者的二线首选药物。

3、不良反应

PDG1/PDGL1抑制剂应用在尿路上皮癌的临床试验中，任何等级的TRAE报告率约为57%~81%，仅有4.9%~22%的患者报告3~4级TRAE和4%~8%需要停止治疗的百分比[10，37，39]。最常见的TRAE是疲劳(13%~36%)，最常见(但仍然罕见)的治疗相关的死亡原因是免疫介导的肺炎。疲劳是PDG1/PDGL1抑制剂UC试验中最常见的TRAE，影响多达36%的患者。这种疲劳的不良反应通是比较轻微的，仅3%报告3级疲劳或需要治疗延迟或停药。疲劳应及时评估癌症进展或IRAE，如甲状腺疾病，垂体炎，肾上腺皮质功能不全或肝炎等。输注反应可能包括寒战，发热，潮红，喘息，荨麻疹，腹痛和低血压等。在PDG1途径的抑剂中，不良反应的发生率从0.8%到20.5%不等，3~4级症状高达1.6%[10，34，40]。医师可以通过减慢或中断输注和给药来治疗轻度至中度的不良反应。而4级症状需要永久停用和给予皮质类固醇和抗组胺药物来改善[41，42]。

4、治疗无效

通过研究接受了PDGL1抑制剂治疗的转移性尿路上皮癌患者的肿N瘤样本，发现TGFGβ蛋白在PDGL抑制剂治疗无效的患者肿瘤组织中高表达，因为TGFGβ蛋白可能参与构建胶原蛋白壁。在T细胞浸润少的肿瘤组织中，TGFGβ高表达，提示治疗疗效不佳的原因与成纤维细胞的TGFGβ信号密切相关。在转移性尿路上皮癌患者体内有一种常见的表型，患者的CD8+T细胞是被肿瘤薄壁细胞排除而不是被成纤维细胞和胶原丰富的肿瘤基质排除。Sanjeev建立了这种免疫排斥表型的小鼠模型，在小鼠模型体内，同时阻断TGFGβ和PDGL1可降低基质区域的TGFGβ信号，促进T细胞浸润到肿瘤中心。从而引起强有效的免疫反应，增加抗肿瘤治疗效果，这意味着整合这三个独立的生物学特征有助于研究人员更好的理解肿瘤治疗过程中的患者个体化差异问题[43]。

5、生物标志物

在治疗非小细胞肺癌等癌症中，虽然肿瘤PDGL1的表达被用作预测治疗该肿瘤的生物标志物[44]，但是目前临床医生仍无法预测免疫检查点阻滞治疗最适用于哪些晚期尿路上皮癌的患者，所以在临床中迫切需要更好的生物标志物去进行预测[45]。

6、结论

能够将PDG1/PDGL1抑制剂应用在膀胱尿路上皮癌中是一种令人兴奋的治疗方式。针对免疫检查点的药物如PDG1/PDGL1抑制剂为治疗铂类难治性转移性尿路上皮膀胱癌提供了新的希望。目前正在进行的临床试验将为其疗效提供更明确的答案，即PDGL1/PDG1抑制剂可被用于铂类化疗药物难治性或不合格患者中。考虑到疗效，并提供长期缓解的能力和较低的副作用，PDG1/PDGL1抑制剂必须作为单一药物或联合疗法在转移性膀胱癌的一线治疗中进行研究。在未来几年中，PDG1/PDGL1抑制剂有可能取代铂类药物作为转移性膀胱癌的一线化疗选择。鉴于毒性增加的可能性，生物标记物的开发和验证，对于接受免疫检查点抑制的患者是至关重要。预测对免疫检查点抑制的生物标志物目前处于实验初期阶段，尚未在大批患者中得到验证。

这些生物标志物是否仍然是联合治疗成功的有效预测因素仍有待观察。随着对PDG1/PDGL1抑制剂研究的不断进展，对肿瘤免疫耐受、免疫逃逸及肿瘤638海南医学院学报Vol25No  08Apr  2019微环境认识的不断加深，肿瘤的免疫治疗有着巨大的应用前景。免疫治疗与手术、放疗、化疗、靶向治疗甚至免疫反应通路中不同免疫制剂的联合应用将会越来越受到关注。

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