溃疡性结肠炎的发病机制及中西医治疗研究进展

张娇娇，李毅，张帆，余星星，王小刚

(陕西中医药大学，陕西咸阳712046)

【摘要】溃疡性结肠炎是一类慢性炎症复发性疾病，发病机制尚不明确。由于本病的发病率日益增加，病程较长、缠绵难愈，且致病因素及病理生理机制目前仍不明确，中医和西医对此都有各自的认识与诊疗方案，故此文通过查阅大量近年来国内外相关文献研究资料，就溃疡性结肠炎的流行病学、病理生理学基础、发病机制及中西医治疗等问题做一简要归纳论述，以期为本病探索出切实有效的临床诊疗方案，并就中西医研究现状与未来发展方向进行思考与展望。

【关键词】溃疡性结肠炎；发病机制；治疗

The Pathogenesis of Ulcerative Colitis and the Research Progress of Traditional

Chinese and Western Medicine

ZHANG Jiaojiao，LI Yi，ZHANG Fan，YU Xingxing，WANG Xiaogang

(Shaanxi University of Traditional Chinese Medicine，Xianyang 712046，Shaanxi，China)

【Abstract】Ulcerative colitis is a type of chronic inflammatory and recurrent disease，and its pathogenesis is not yet clear.As the incidence of this disease is increasing，the course of disease is long，and it is difficult to heal，and the pathogenic factors and pathophysiological mechanisms are still unclear.Both Chinese medicine and Western medicine have their own understanding and diagnosis and treatment plans for this.Come to the relevant literature research materials at home and abroad to make a brief summary of the epidemiology，pathophysiology，pathogenesis and traditional Chinese and Western medicine treatment of ulcerative colitis，in order to explore effective and effective clinical diagnosis and treatment programs for this disease，and Thinking and prospecting of the current status and future development direction of Chinese and Western medicine research.

【Key words】ulcerative colitis；pathogenesis；treatment

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)是一种以粘液性血便、腹部疼痛、腹泻为主要临床表现的慢性复发性疾病，主要特征为直肠及结肠的浅表粘膜层溃疡，常伴有关节、皮肤、眼部、肝胆等部位不同程度的损害，随着病情的发展，甚至有癌变可能。一项荟萃分析发现，UC患者结肠癌的发病率随病程延长而逐年增加，患者10年、20年、30年后患结肠癌的概率依次为1.6%、8.3%、18.4%[1]。本病好发于45~59岁人群，且无性别差异。近年来随着居民饮食、生活习惯的改变，我国UC发病率显著上升(3.44/100，000)[2]。UC的病因较为复杂，目前尚不明确，临床报道其与遗传、饮食、免疫等因素相关。本文将从UC的病理生理、发病机制、中西医治疗方面作一简短论述，现综述如下。

1、病理生理

在肠腔中，肠上皮细胞(IEC)组成上皮屏障，位于屏障系统的中心。IEC包括吸收性肠上皮细胞、杯状细胞、Paneth细胞、肠内分泌细胞。其中吸收性肠上皮细胞能够维持细胞间紧密连接，从而阻止外在病原体进入；杯状细胞产生粘液，具有防御特性；Paneth细胞、肠内分泌细胞分别产生抗菌肽(又称防御素)及肽激素，前者有助于维持宿主免疫力，后者主要参与细胞营养、组织修复等。IEC能维持肠内稳态，对粘液的产生及调节起积极作用，它既阻止了细菌黏附侵入到上皮层以下的组织，又能将细菌与病原体区分开[3]。在UC的发生发展过程中，肠粘膜屏障功能受损被认为起着中心作用[4]。当体内外某些因素失去平衡，导致肠黏膜通透性增加，细菌或抗原转移至粘膜固有层，激活以T淋巴细胞、单核细胞为主的免疫细胞，释放大量炎性因子—肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β等，导致细胞间的紧密连接受损，屏障功能缺陷，进而发生炎症反应[5]。也有研究发现，结肠黏膜肠上皮屏障的缺陷可能与肠黏膜NLRP6，LAMB1，ECM1，CDH1和LRG5基因的表达有关[6]。

2、发病机制

UC的发病机制较为复杂，目前尚不明确，通常认为与遗传、饮食、免疫等因素有关。

2.1遗传因素1991年，Orholm等[7]通过调查发现UC具有家族聚集现象，现代研究发现亲属间患UC的风险高达8%~15%，单卵双生子具有高共患率，进一步证实了此点[8][9]。炎症性肠病(IBD)包括溃疡性结肠炎与克罗恩病(CD)，全基因组关联研究(GWAS)已为IBD鉴定出200多个风险基因座，其中29个与UC特异性相关[10]。HLA-Ⅱ类基因是UC最为紧密的基因，其中DR位点上的DR2f、DR9等被认为是UC的易感基因[11]。一项基于晚期糖基化终产物受体(RAGE)基因多态性与中国人群UC相关性的调查研究发现，G82S的82(GS+SS)基因型是UC发病的危险因素，可能与UC的家族史有关，而-374T/A多态性与可溶性RAGE的血浆浓度有关[12]。Rosa等[13]通过对UC与线粒体单核苷酸多态性(mtSNPs)及单倍体的相关性研究发现，UC可能受线粒体和核基因双重控制。此外，有研究显示UC也存在一定的种族地理差异，白种人的发病率较黄种和黑种人高，亚非国家低于欧美国家。

2.2饮食因素正常的肠道菌群与人体以共生关系相处，其丰富度取决于饮食多样化，丰富度越高，对外界干扰的适应性也越强。当人体处于慢性或间断性膳食纤维缺乏时，肠道菌群会将富含糖蛋白的粘液层作为其营养来源，从而造成粘液屏障的破坏，导致炎症。现代人们纤维摄入量普遍减少，导致肠道营养不良(微生物多样性降低)及微生物代谢产物(如短链脂肪酸)的减少，同时也加速了结肠粘液降解细菌的速度，从而造成肠道屏障功能障碍。总体来说，饮食相关性肠道微生物营养不良是UC发病中最普遍的致病因素。另外，有研究表明，紧张、焦虑、抑郁等负面情绪易经脑-肠轴途径引发神经-内分泌-免疫系统病变，参与疾病的发生发展，且相关评分与疾病严重程度呈正相关[14]。

2.3免疫因素肠道免疫功能主要依靠粘膜屏障、免疫细胞及免疫分子。免疫属于生理功能，人体依靠免疫来识别"自我"和"非我"因素，继而发挥免疫力保护机体免受侵害。目前普遍认为过度的免疫活动是UC发病的最终环节，当肠道发生过度免疫活动时，会损害消化道，最终产生免疫损伤效应，导致UC发生。

2.3.1肠道粘膜屏障IEC构成肠道上皮屏障，能防止致病因素侵入体内，病理状态下，肠道屏障损伤，黏膜通透性显著升高，内毒素、细菌等进入血液循环，激活异常免疫反应，从而诱发炎症，因此肠黏膜愈合被认为是UC的重要治疗目标[15]。

2.3.2免疫细胞免疫细胞在维持肠内稳态中起着不可或缺的作用，病理状态下，免疫调节失衡，炎性因子释放异常，诱发炎症。CD4+T、Th17、Treg等免疫细胞参与UC的发生，CD4+T细胞可分化为Th1、Th2以及近年来被发现的Th17与调节性T细胞(Treg)。彭小青等[16]研究证实Th1/Th2细胞参与UC的发生。Th17是一种从初始CD4+T细胞中分化而来的新亚型效应T细胞，过程中涉及转化生长因子β(TGF-β)与IL-6的共同作用，其主要分泌IL-17等促炎因子[17]，Treg细胞则是在单一TGF-β诱导下从初始CD4+T细胞中分化而来，主要发挥抑炎作用[18]。Th17和Treg细胞之间存在相互作用，共同调节肠道免疫平衡，一旦二者作用失调导致免疫失衡，便会诱发UC等其他疾病。Gong等[19]研究发现，UC患者Th17/Treg细胞比例明显失衡，肠黏膜炎症反应加剧，进一步证实了Th17/Treg细胞比例失衡参与疾病进展。

2.3.3免疫分子大量研究证实免疫分子与UC存在一定的相关性，目前发现的主要包括：白细胞介素、TNF-α、自身抗体和中性肽链内切酶等。自身抗体是UC免疫紊乱的重要血清标志物，灵敏度高、特异性强，能破坏肠道组织，介导UC的发生。在UC患者血清中可检测到抗胰腺腺泡抗体(PAB)、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)[20]等多种自身抗体，其中ANCA是最常见的自身抗体之一，其与疾病活动度以及累计复发率相关，病程越短、病情越严重，ANCA阳性率也越高[21]。也有研究显示，ANCA的合成与TNF-α和IL-10的遗传多态性显著相关[22]。促炎因子与抑炎细胞因子的失衡介导UC的发生，当疾病处于活动期，巨噬细胞释放IL-1、IL-6、IL-8、IL-18等促炎细胞因子，破坏肠黏膜屏障，同时介导细胞免疫，干预疾病预后。例如IL-18可调节细胞的增殖与分化，促进PBMC分泌IFN-γ、IL-2，其浓度与炎症反应的严重程度呈正相关[23]。IL-6含量过高会影响肠上皮的分泌功能，从而导致上皮通透性增加，易造成机体内环境紊乱，诱发或者加重UC。IL-4、IL-10[24]、IL-22[25]则是抑炎细胞因子，对维持机体肠道免疫功能起重要作用。此外，IL-21、IL-22、IL-23等具有促炎与抑炎双重作用。抗肿瘤坏死因子(TNF)由单核细胞产生，可分为TNF-α和TNF-β，其中前者为促炎因子，刺激IL-8的分泌增加，介导黏膜损伤，UC患者血清中IL-8、TNF-α显著升高，且与疾病呈正相关[26]。

3、治疗

3.1西医治疗

3.1.1水杨酸制剂水杨酸制剂一般用于治疗轻、中度UC或使用激素后缓解的重度UC患者，临床常用的有5-氨基水杨酸衍生物(如美沙拉嗪、奥沙拉嗪)和柳氮磺胺吡啶(SASP)，其中美沙拉嗪(5-ASA)用于缓解轻、中度UC患者和维持治疗，其有诸多不良反应，如恶心、头痛、消化不良以及鼻咽炎等。有研究发现，服用高剂量与低剂量的5-ASA在疗效上一样安全，且服用剂量与更高的副作用发生率无关[27]。应用SASP治疗UC已有数十年，其不良反应有：恶心、呕吐、消化不良、头痛等，大剂量SASP应用容易引发粒细胞减少、再障等严重并发症。相比于5-ASA，SASP具有统计学上的治疗优势。在一般治疗中，4g/d为常规用量，而对于维持治疗，2g/d即可达到满意效果。

3.1.2皮质类固醇糖皮质激素(GCs)适用于中、重度以及水杨酸制剂疗效不佳的UC患者，此类药物能显著降低UC的炎症反应，常用药物有泼尼松、布地奈德等。布地奈德作为第二代口服皮质类固醇激素，局部抗炎效果较强，口服后由于广泛(约90%)的肝脏首关代谢而具有较低的全身生物利用度，且大多作用于肠组织，减少了相关副作用[28]。作为两个最常用的皮质类固醇，与泼尼松相比，布地奈德在结肠炎患者中的应答率更高，且复发率低，具有安全性和长期有效性[29]。对于急危重症UC，全身性糖皮质激素仍是一线用药。但长期使用糖皮质激素可造成感染、白内障、青光眼、高血压和水、电解质紊乱等不良反应，甚者可发生糖皮质激素抵抗。

3.1.3免疫抑制剂免疫抑制剂主要用于激素依赖或激素治疗无效的UC患者，常用药物有硫嘌呤、他克莫司、环孢素等。尽管临床试验证据相对较少，但硫嘌呤已被广泛用于活动性UC的治疗。由于其延迟的治疗作用，硫嘌呤常与糖皮质激素结合治疗UC，且效果良好，硫嘌呤也可以与抗TNF药物联合使用来诱导和维持缓解[30]。对于皮质类固醇依赖性UC，硫嘌呤在实现临床和内镜缓解方面较5-ASA更为有效。作为一种钙调神经磷酸酶抑制剂，他克莫司在治疗激素难治性UC患者中疗效显著，快速达到其目标浓度可有效改善临床症状，且增加剂量与不良反应的发生不成比例[31]。对于急性重症UC，环孢素是主要疗法，4mg/d的环孢素A(CsA)可治疗急性发作且糖皮质激素无效的UC患者，疗效显著，可避免手术治疗。

3.1.4生物制剂单克隆抗体(mAb)被认为是手术前的最后一种药物选择，可用于治疗上述激素以及免疫抑制剂治疗无效的UC患者。一项调查显示，TNF生物制剂可有效诱导UC肠道损伤组织恢复，从而降低疾病进展[32]。抗TNF-α包括英夫利昔单抗、维多珠单抗、阿达木单抗等，根据间接比较，前两者在一线药物中排名最高，主要用于诱导中、重度UC患者的缓解和粘膜愈合[33]。与其他生物制剂相比，维多珠单抗最具成本效益，临床试验表明维多珠单抗可更大比例的改善患者临床症状缓解和粘膜愈合[34]。目前，英夫利昔单抗为UC的二线用药，与硫唑嘌呤联合治疗中、重度UC优于单药治疗，可明显改善粘膜愈合[35]。

3.1.5肠道菌群治疗肠道菌群在保护肠道免受外在病原体侵袭的同时，也可提供营养，调节宿主免疫稳态[36]。病理状态下，UC患者的肠道菌群多样性及物种丰富度下降，微生态体系失衡，促炎微生物的比例增加而抗炎微生物的比例降低，造成肠道严重炎症。粪便菌群移植(FMT)是近年来新兴的一种用于治疗活动性UC的疗法，是指将健康的肠道菌群转移至UC患者肠道内，以此纠正微生物紊乱，重建正常菌群。大量研究显示，FMT治疗UC具有安全性，可诱导UC缓解，。在FMT供体筛选中，异体的粪菌丰度、用药史、病史、感染等指标是主要的筛选原则，此外，Anand等[37]探究不同年龄供体粪菌对UC的疗效发现，年龄也是需要考量的因素，年轻粪菌供体更具优势。Shi等[38]评估FMT在UC中的疗效，结果提示65.28%(126/193)的患者临床症状缓解，整体不良反应较轻微，且可自行解决。另外，一项随机安慰剂对照试验显示，大剂量多供体FMT是治疗UC的有效方法[39]。

3.1.6其他临床上，微生态制剂、干细胞治疗等也被用于UC的治疗。随着对胃肠道微生态系统的进一步认识，逐渐发现微生态制剂可通过对肠腔细菌的直接作用，激活机体保护性免疫反应，从而调节胃肠道，用于UC缓解期的维持治疗。有文献通过检测炎症标志物，如TNF-α、IL-6、IL-8及C反应蛋白水平，证实了益生菌、益生元、合生元对UC炎症水平方面的有效性。Chen等[40]将选取25例UC患者并将其随机分为两组，12例益生菌组予益生菌加标准药物(美沙拉嗪60mg/(kg·d))，剩余安慰剂组仅予标准药物，12周后益生菌组缓解率为91.67%，且UC疾病活动指数降低幅度更大，粘膜有益菌更多。MSCs具有组织迁移以及免疫调节能力，其主要治疗目标是缓解炎症、降低手术率、提高患者远期生活质量，为广大UC患者提供了新的治疗方向。已有大量实验证实MSCs在治疗UC中的有效性。Sun等[41]利用5%葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导小鼠，后分离出雄鼠MSCs并移植到雌鼠体内，定时监测血清二胺氧化酶(DAO)、D-乳酸(D-LAC)，结肠丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)水平，结果：雌鼠血清D-LAC、DAO，结肠MDA、SOD均在较短时间内恢复至正常水平(P<0.05)，结肠组织再生及E-cadherin表达完成时间亦较短，表明MSCs能够迁移到受损组织，恢复肠粘膜通透性并最大程度的减轻氧化应激(氧化应激与UC的发病机制相关)。对于有焦虑、抑郁、外在压力较重患者，除常规控制炎症外，亦应给予相应心理疏导及抗焦虑抑郁药物对症治疗，也可每天进行瑜伽锻炼，提高生活质量[42]。

3.2祖国传统医学疗法根据UC的临床特征，本病可归属于中医"泄泻""痢疾"范畴。古代医家大多认为本病多为湿困脾胃，后伤于六淫七情、饮食起居，致邪阻肠道，血络受损，进而发病[43]。《景岳全书》："凡里急后重者……而其病本，则不在广肠，而在脾肾。"、"泄泻之本，无不由于脾胃……"近年来，本病的发病率日益升高，受到广泛重视，相关研究也逐步加深，各医家在总结前人的基础上推陈出新，不断完善相关病因病机，整体来看，可总结为：脾虚为发病之本，贯穿疾病始末，湿热之邪为致病之标，致局部痈疡形成，虚中有实，虚实夹杂。

3.2.1口服中药治疗辩证论治为中医特色，予诊疗过程至关重要，目前关于UC的辨证分型尚无统一标准。李毅等[44]基于因子分析与聚类分析对UC中医证候规律的研究发现，脾胃气虚证、大肠湿热证、脾肾阳虚证为临床最常见证型。中药治疗UC具有毒副作用低、远期疗效佳、作用范围广等优势。临床治疗大肠湿热证以黄芩汤、白头翁汤为最多见。黄芩汤治疗UC具有多成分、多靶点的特点，不仅调节炎症通路，防止过度的炎性反应，还能调节IL1β、IL6等多种细胞因子的表达，干预疾病发生发展及转归过程中的免疫异常，从而稳定肠道黏膜内环境[45]。叶益平[46]运用白头翁汤治疗83例UC患者，4周后对比治疗前后的血清炎症因子水平、结肠镜、病理检查以及不良反应。结果显示观察组治疗总有效率90.48%，且结肠镜检查、病理检查、血清IL-1β、IL-17、TNF-α水平均较低，由此证实白头翁汤加减治疗UC疗效确切，其可能的作用机制与降低血清IL-1β、IL-17、TNF-α有关。四神丸可用于治疗UC属脾肾阳虚型。杜波等[47]对76例UC患者采用四神丸合理中汤加味治疗，试验结果显示：显效52例，总有效70例。另研究发现，四神丸可以通过抑制Toll样受体(TLR)信号通路的过度活化，进而干预炎症的发生发展[48]。脾气亏虚型UC可用四君子汤及参苓白术散治疗。据文献报道，四君子汤通过改善抗氧化自由基以及改变细胞因子水平来明显缓解DSS诱导UC大鼠的炎症反应[49]。

3.2.2中药灌肠治疗中药灌肠疗法经直肠给药，直达病所，有效避免胃肠道消化酶及肝脏首过效应的干扰，使药物浓度最大化，利用率高，毒副作用小，是一种行之有效的局部治疗方法。有研究显示，中药灌肠可使炎症分泌物减少，加速溃疡愈合，且药液储留时间与吸收程度、改善状况、预后效果呈正比。徐佳萍[50]以白头翁汤灌肠治疗UC患者30天，有效率达93.5%。于姣等[51]探讨中药灌肠对UC患者的临床疗效及肠道菌群的影响，治疗30天，观察组获得良好疗效，肠道菌群失调明显改善。姜慧[52]等探究近年来使用经方、经验方、辨证选方用药、中药+西药联合灌肠，总结出中药灌肠不仅可以结合辨证论治原则发挥中医特色，还能根据患者临床症状灵活选方、加减药物，对UC的治疗及预后发挥重要作用。

3.2.3针灸治疗针灸是又一用于治疗UC的可靠方法，主要通过刺激机体经络腧穴来达到疏调气血、扶助正气之功用，主要包括针刺、艾灸、针药结合法。针刺多取天枢、上巨虚、足三里、肾俞、中脘、神阙、穴位气海等穴位，其中前三为临床应用频率最高，大量文献表明针灸治疗UC确有良效。侯天舒等[53]通过对足三里、天枢、上巨虚穴电针刺激，发现电针能提高肠道菌群中有益菌含量及菌种多样性，调节肠道微生态。另外，有研究证实，艾灸可改善结肠的免疫反应。Han等[54]发现艾灸通过激活血清IL-10水平，抑制血清IL-8，降低核因子(NF)-κBp65和Toll样受体(TLR)的表达，进而修复UC大鼠的结肠黏膜。陈艳萍[55]选取气海、天枢穴探究针刺配合艾灸对UC大鼠免疫功能的影响，经隔药灸及电针治疗14天后，检测发现UC大鼠结肠组织中IL-12、INF-γ水平下降，IL-4、IL-10浓度升高，调节Th1/Th2细胞平衡，进而维持肠内免疫稳态，缓解炎性反应。Ziying[56]选取102例UC患者，分为对照组50例给与单纯中药治疗，治疗组52例采用中药配合针刺疗法，结果治疗组总有效率98.1%高于对照组86%，两者差异有统计学意义(P<0.05)，随访一年，治疗组复发例数少于对照组，表明针刺配合中药确有疗效。

4、结语

综上，尽管近年来对UC发病机制的研究日渐深入，但总体研究范围较局限，主要集中于免疫相关领域，对遗传、环境因素研究甚少，其病因研究模式有待进一步全方面优化。治疗方面，目前现代医学对本病多为对症治疗，虽起效快，缓解率高，但尚无根治办法，激素依赖、激素抵抗、毒副作用、耐药性等难题仍亟待解决。传统医学结合辨证论治，采用中医中药、针灸、灌肠等多种疗法，作用广泛，有效缓解症状，不良反应小，但仍存在诸多问题，如：辨证分型尚无统一标准、施治人员参差不齐、临床调研开展困难等。当前，应结合中西医之特长，在辨证论治基础上借助现代医学手段，方能实现治疗效果最大化，提高临床疗效，减轻毒副作用。

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