《科学》子刊：新药物化合物让胰腺癌的化疗更有效

摘要

美国华盛顿大学医学院的研究人员发现了一种能够与肿瘤化疗联合应用的药物化合物，该药物可以降低化疗副作用，延长胰腺癌患者的存活时间。研究人员希望进一步探索，使之适用到胰腺癌以外的癌症治疗。

胰腺癌是非常难以治疗的，而当检测到胰腺癌时，往往已经到了晚期，并且患者通常在诊断后存活时间不会超过一年。积极的化疗方案属于胰腺癌的一线治疗，但其副作用可能会很严重，许多肿瘤也会对治疗停止反应。

最近，圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员发现了一种药物化合物，该化合物可以让胰腺癌细胞更容易受到化疗的影响。通过对小鼠的研究，他们发现有证据表明该药物还可以减少常用于治疗胰腺癌的组合药物FOLFIRINOX（亚叶酸、5-氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂的组合）的一些破坏性副作用。

图注：单独的化疗（左图）会导致一定程度的胰腺癌细胞死亡，但添加化合物 ATI-450会增强化疗的效果（右图），导致更广泛的细胞死亡和肿瘤结构的破坏。图中绿色为胰腺癌细胞，红色为死亡细胞。白色箭头显示的为垂死的细胞。

资深作者和医学肿瘤学家、医学副教授、医学博士Kian-HuatLim 说：“胰腺癌患者迫切需求新的、更好的治疗方法。我们现在使用的药物药效很强，但往往会导致严重的副作用。而这种新药似乎可以削弱癌细胞并使它们对这种特殊的化疗方案更加敏感。事实上，接受化疗加这种药物治疗的小鼠比单独接受化疗的小鼠更健康，因此可能是新药减轻了副作用。”这种名为ATI-450的药物有抗炎作用，目前正在用于治疗类风湿性关节炎的临床试验中。

FOLFIRINOX是胰腺癌的一线治疗药物，但只有大约三分之一的患者在接受这种治疗后肿瘤会缩小。即便如此，这种治疗效果也只能持续六到七个月，而且会出现一些常见的副作用，例如恶心、呕吐、腹泻、疲劳、脱发、血细胞计数低和食欲不振等。

作为研究的一部分，研究人员发现一种名为MK2的分子对于胰腺肿瘤细胞在化疗后存活至关重要。该分子在胰腺癌细胞中被高度激活，它打开了有利于生存和降低细胞死亡的信号通路。ATI-450是一种MK2抑制剂，因此是一种有吸引力的抗肿瘤药物。

第一作者和医学肿瘤学家、医学助理教授PatrickM. Grierson博士说：“MK2启动了生存机制，使癌细胞能够适应化疗的严重压力。它还抑制一种称为细胞凋亡的细胞死亡，从而防止肿瘤细胞在化疗时死亡。这种新药会抑制MK2，因此当小鼠在接受化疗的同时接受药物时，肿瘤细胞会更容易死亡。”

Lim和Grierson两位博士都在巴恩斯-犹太医院和华盛顿大学医学院的Siteman癌症中心治疗胰腺癌患者，他们和同事测试了该药物对实验室培养的胰腺癌细胞株的影响，在含有人类胰腺癌细胞以及自然发展为胰腺癌的小鼠中，它们在遗传上容易患这种疾病。

与单独的化疗相比，ATI-450联合化疗可使肿瘤缩小一半左右。接受联合治疗的小鼠的存活时间也更长，在开始治疗后平均存活41天，而单独接受化疗的小鼠平均存活28天。

Grierson博士说：“存活率提高近50%是一项重大改进。最重要也令人印象深刻的是，药物并没有加重副作用。胰腺癌化疗最让人担忧的就是联合用药会加重疗法的副作用，给患者带来难以忍受的痛苦。我们监测了血细胞计数，评估了经常出现限制性毒性的小肠和结肠的毒性，发现联合治疗的副作用并没有恶化。”

研究人员计划继续研究ATI-450对胰腺癌的治疗作用，包括该药物与化疗的联合治疗方案是否也可以与其他研究性治疗方法相结合，例如免疫疗法。研究人员还表示，该药物有可能改善使用类似化疗方案的其他癌症的治疗，包括结肠癌和其他胃肠道癌症。

参考文献

The MK2/Hsp27 axis is a major survival mechanism for pancreatic ductal adenocarcinoma under genotoxic stress, Science Translational Medicine (2021). 

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