《自然》：以肽为中心的CAR细胞有望作为新型癌症疗法

摘要

本文献于2021年11月3日刊登在《自然》杂志上。文中研究人员开发了一种新的癌症治疗方法，该疗法可以靶向癌细胞内对肿瘤生长和生存至关重要的蛋白质，可以针对治疗 “无成药性”癌症，能适用于更多类型的癌症以及癌症人群。

费城儿童医院(CHOP)的研究人员在治疗侵袭性实体癌方面取得了突破性进展，他们开发了一种新的癌症治疗方法，该疗法靶向癌细胞内对肿瘤生长和生存至关重要的蛋白质，这是以前癌症疗法无法做到的。利用大型数据集和先进的计算方法，研究人员能够识别出肿瘤细胞表面的肽，并且可以用“以肽为中心的”嵌合抗原受体(PC-CARs)靶向治疗，这是一种新改造的T细胞，能够刺激免疫反应，消灭肿瘤。

该发现发表在《自然》杂志上，这为使用免疫疗法治疗更广泛的癌症以及在更大范围的人群中应用个性化疗法奠定了新的基础。

“这项研究非常令人兴奋，因为它提高了靶向非常特定的肿瘤分子的可能性，扩大了可以用免疫疗法治疗的癌症和受益的患者群体。通过使用多组学方法，我们能够识别出对神经母细胞肿瘤具有特异性的肽，这种方法可以用于任何癌症，从而为癌症治疗提供更个性化的方法。” Mark Yarmarkovich博士说。他是费城儿童医院Maris实验室研究员、论文第一作者。

基于CAR-T细胞的癌症免疫疗法的发展标志着白血病治疗的突破，但这种方法尚未在治疗实体肿瘤方面取得重大进展，一部分原因是缺乏肿瘤特异性靶点。在这些癌症中，大多数负责肿瘤生长和存活的蛋白质都在肿瘤细胞的细胞核中，而不是在细胞表面，它们通常可以被CAR-T细胞接触到。相反，这些蛋白的片段可能通过主要组织相容性复合体(MHC)上的多肽呈递在肿瘤细胞表面，而MHC进化将病毒和细菌多肽呈现给免疫系统。癌细胞也可以在MHC上呈递细胞内蛋白，如果这些是突变多肽，它们可能被识别为外来蛋白。然而，所有儿童癌症和许多成人恶性肿瘤几乎没有突变，而是由其他因素驱动，如发育途径失调。

神经母细胞瘤是一种具有爆发侵袭性的儿童癌症，它是由促进不受控制的肿瘤生长的基因表达修饰驱动的。历史上，神经母细胞瘤的治疗方法有化疗、手术和放疗，但患者经常复发的形式是化疗耐药性的疾病。此外，癌症的低突变负担，加上其低MHC表达，使得免疫疗法难以靶向治疗。

尽管存在这些障碍，但研究人员假设，神经母细胞瘤细胞表面的一些多肽来自于对肿瘤生长和生存至关重要的蛋白质，可以被合成CARs靶向。这些PC-CARs可以直接靶向并杀死肿瘤细胞。我们面临的挑战是将肿瘤特异性肽与其他看起来相似的多肽或存在于正常组织中的多肽区分开来，以避免交叉反应和致命毒性。

为此，研究人员从神经母细胞瘤细胞中分离出MHC分子，并确定存在哪些多肽以及其数量。他们使用了Maris实验室生成的大型基因组数据集，以确定哪些多肽是神经母细胞瘤特有的，而不是由正常组织表达的。他们优先考虑从对肿瘤必不可少的基因中提取的肽段，这些肽段具有参与免疫系统所需的特征。为了剔除任何可能与正常组织发生交叉反应的潜在抗原，研究人员将剩余的肿瘤多肽与正常组织的MHC多肽数据库进行过滤，去除任何在正常组织中含有母基因的多肽。

使用这种多组学方法，研究人员确定了一种来自PHOX2B的未突变的神经母细胞瘤肽，PHOX2B是一种神经母细胞瘤依赖基因和转录调节因子，此前在CHOP中已被识别和描述。下一个主要障碍是开发一种只识别多肽的PC-CAR，该多肽占肽-MHC复合物的2%-3%。在与抗体发现公司Myrio Therapeutics的合作中，研究人员开发了一种针对这种多肽的PC-CAR，并表明这些PC-CARs可以识别不同HLA类型的肿瘤特异性多肽，这意味着该治疗可以应用于不同遗传谱系的患者。

在进一步的研究中，研究小组在小鼠身上测试了PC-CARs，发现这种治疗可以完全和有针对性地消除神经母细胞瘤。

资深作者John M. Maris医学博士和儿科肿瘤学家和CHOP神经母细胞瘤研究的Giulio D'Angio主席说：“我们对这项工作感到兴奋，因为它让我们现在可以追踪过去被认为是‘无成药性’的重要癌症驱动因素。我们认为，PC-CARS潜力很大，能够扩大免疫治疗的范围，并明显扩大符合条件的患者群体。鉴于通过CHOP的细胞和基因治疗合作项目获得了研究款项，我们将于2022年底或2023年初在CHOP进行PHOX2B PC-CAR的临床试验。”

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