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红花注射液对活动期类风湿关节炎纤维蛋白原及D-二聚体的影响

发布时间:2020年03月24日 08:50:10 来源：振东健康网

红花注射液对活动期类风湿关节炎纤维蛋白原及D-二聚体的影响

郑福增1，范围1，孟庆良1，周子朋1，马晨2，杨少祥2，李红旗2，马梦洋2
1.河南中医药大学第二附属医院，河南省中医院，河南郑州450002；2.河南中医药大学，河南郑州450046

【摘要】目的：观察红花注射液对活动期类风湿关节炎(RheumatoidArthritis，RA)的临床疗效及其对纤维蛋白原(Fibrino-gen，FIB)及D-二聚体(D-dimer，DD)的影响。方法：将120例活动期RA患者随机分为治疗组和对照组，每组各60例。对照组单纯常规西药疗法，治疗组在对照组的基础上静脉滴注红花注射液。比较两组患者的临床疗效及治疗前后DAS28评分情况；检测两组患者治疗前后血沉(erythrocytesedimentationrate，ESR)和C反应蛋白(Creactiveprotein，CRP)、白细胞介素-1(interleukin-1，IL-1)、DD及FIB水平。结果：对照组有效率为73.2%，治疗组有效率为89.1%，两组患者临床疗效比较，差异具有统计学意义(P<0.05)。两组患者治疗后DAS28评分低于治疗前，且治疗组低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。两组患者治疗后ESR、CRP、IL-1、DD及FIB水平低于治疗前，且治疗组低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。结论：红花注射液能有效改善活动期RA患者临床症状及炎症指标，同时可降低患者DD、FIB水平。

【关键词】类风湿关节炎；红花注射液；D-二聚体；纤维蛋白原

[中图分类号]R259.932.2[文献标志码]A[文章编号]1003-5028(2018)10-1594-05

The Influence of Safflower Injection on Fibrinogen and D-dimer in Active Rheumatoid Arthritis
ZHENG Fu-zeng1,FAN Wei1,MENG Qing-liang1,ZHOU Zi-peng1,MA Chen2,
YANG Shao-xiang2,LI Hong-qi2,MA Meng-yang2
1.The Second Affiliated Hospital of Henan University of TCM,Henan Province TCM Hospital,Zhengzhou,Henan,China,450002;2.Henan University of TCM,
Zhengzhou,Henan,China,450046

【Abstract】Objective:To observe the clinical curative effect of Safflower Injection on active rheumatoid arthritis(RA)and the influence on fibrinogen and D-dimer.Methods:One hundred patients with active RA were randomly divided into the treatment group and the control group,with 60 cases in each group.The ones in the control group were given conventional Western medicine only,while the ones in the treatment group were injected with Safflower Injection on the basis of the control group.The clinical efficacy and DAS28 score before and after the treatment were compared between the two groups.The levels of erythrocyte sedimentation rate(ESR),C reactive protein(CRP),interleukin-1(IL-1),D-dimer(DD),Fibrinogen,FIB before and after the treatment in the two groups were tested.Results:The effective rate of the control group was 73.2%,and that of the treatment group was 89.1%.The difference was statistically significant(P<0.05).The DAS28 score of the two groups after the treatment was lower than that before the treatment,and the treatment group was lower than that of the control group,the difference was statistically significant(P<0.05).After the treatment,the levels of ESR,CRP,IL-1,DD and FIB in the two groups were lower than those in the control group,and the differences were statistically significant(P<0.05).Conclusion:Safflower Injection can effectively improve the clinical symptoms and inflammatory indicators of RA patients in active phase,and reduce the levels of D-dimer and fibrinogen．

【Key Words】rheumatoid arthritis(RA);Safflower Injection;D-dimer(DD);fibrinogen(FIB)

类风湿关节炎(RheumatoidArthritis，RA)是一种自身免疫性疾病，可累及全身各个系统。类风湿关节炎患者具有较高的死亡率，寿命一般可缩短3~18年[1]，而死亡最主要的原因是心脑血管危险因素[2]。笔者长期从事风湿病的诊治与研究，临床治疗中一直高度重视RA患者心脑血管疾病的预防与及早治疗。临床上将活血化瘀法贯穿RA的治疗过程，不仅能提高RA治疗效果，而且能改善RA患者血流的高凝状态。本研究将活血化瘀药物红花注射液运用于活动期RA的治疗中，验证其对RA临床症状及D-二聚体(D-dimer，DD)、纤维蛋白原(Fibrinogen，FIB)的改善作用，以期提高RA的治疗效果，同时为临床上对RA患者进行免疫抑制治疗的同时予以改善微循环治疗提供依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料选择2016年5月至2017年12月就诊于河南省中医院风湿科门诊及病房的活动期RA患者120例为研究对象，随机分为对照组和治疗组，每组各60例。两组患者一般资料经统计学处理，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

1.2诊断标准

1.2.1RA诊断标准参照2009年美国风湿病学会(ACR)和欧洲抗风湿病联盟(EULAR)提出的RA分类标准[3]。

1.2.2RA病情活动标准参照欧洲抗风湿病联盟(EULAR)推荐的疾病活动性评分(DiseaseActivi-tyScore-28，DAS28评分)评价疾病活动度。

1.3病例纳入标准符合RA诊断标准；DAS28评分>3.2分；年龄20~80岁；接受改善病情抗风湿药及非甾体抗炎药药物治疗的患者中断用药30d以上；签署知情同意书。

1.4病例排除标准不符合上述纳入标准者；长期服用其他药物者；重叠其他风湿病者；伴随其他严重疾病者，伴有活动性胃肠道疾病者；妊娠或哺乳期妇女；精神病患者。

1.5治疗方法

1.5.1对照组给予甲氨蝶呤片初始量10mg，每周1次，口服，无不良反应第2周增加至12.5mg，维持剂量为每周12.5mg，根据患者治疗反应及耐受情况可加至15~20mg；洛索洛芬钠片每次60mg，每日3次，口服。

1.5.2治疗组在对照组的基础上联合红花注射液，将40mL加入9ng•L-1氯化钠注射液250mL，静脉滴注，每日1次。

1.6观察指标

1.6.1DAS28评分比较两组患者治疗前后DSA28评分变化情况[3]。根据以下公式，采取DAS28评分软件计算：

DAS28=0.56×SQRT(T28)+0.28×SQRT(SW28)+0.70×Ln(ESR)+0.014×GH

注：T：压痛关节数(0~28个)；SW：肿胀关节数(0~28个)；ESR为红细胞沉降率(单位：mm•h-1)；GH为总体健康评估或根据100mm视觉模拟尺对疾病活动度的评价。

DAS28评分>3.2分为RA疾病活动，>5.1为高度活动。

28个关节包括颈颌(2个)、胸锁(2个)、肩锁(2个)、肩(2个)、肘(2个)、腕(2个)、掌指(2个)、近端指间(2个)、拇指指间(2个)、髋(2个)、膝(2个)、踝(2个)、跖趾(2个)和第一趾间(2个)等关节。
1.6.2实验室指标检测两组患者治疗前后血沉(erythrocytesedimentationrate，ESR)和C反应蛋白(Creactiveprotein，CRP)、白细胞介素-1(interleu-kin-1，IL-1)、DD及FIB水平。

1.7疗效判定标准参照参考文献[4]制定。显效：主要症状、体征改善率≥75%，ESR及CRP正常或接近正常；进步：主要症状、体征改善率≥50%，ESR及CRP有改善；有效：主要症状、体征改善率≥30%，ESR及CRP有改善或无改善；无效：主要症状、体征改善率<30%，ESR及CRP无改善。
有效率=(显效+进步+有效)/n×100%

1.8统计学方法所有数据采用SPSS19.0统计学软件，计量资料采用均数±标准差(x±s)描述，符合正态分布用t检验，不符合正态分布用秩和检验。计数资料以率或频数表示，组间比较采用x2检验；等级资料采用秩和检验。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1两组RA患者纳入病例的完成情况本治疗过程中，两组共脱落9例患者，其中对照组脱落5例，3例于治疗过程中失访，2例自行停药；治疗组脱落4例，1例拒绝继续应用治疗药物，1例自行服用其他药物治疗，2例于治疗过程中失访。两组完成有效观察并进行统计分析共111例，治疗组55例，对照组56例。

2.2两组RA患者临床疗效比较对照组有效率为73.2%，治疗组有效率为89.1%，两组患者临床疗效比较，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.3两组RA患者治疗前后DAS28评分比较两组患者治疗后DAS28评分低于治疗前，且治疗组低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表3。

2.4两组RA患者治疗前后ESR、CRP水平比较两组患者治疗后ESR、CRP水平低于治疗前，且治疗组低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表4。

2.5两组患者治疗前后血清IL－1水平比较两组患者治疗后IL-1水平低于治疗前，且治疗组低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表5。

2.6两组患者治疗前后血清DD、FIB水平比较两组患者治疗后DD、FIB平低于治疗前，且治疗组低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表6。

2.7两组RA患者不良反应比较在整个治疗过程中，治疗组出现胃肠道不适2例，肝功能轻度损伤2例，不良反应发生率为7.27%；对照组出现胃肠道不适2例，肝功能轻度损伤4例，不良反应发生率为10.71%。试验期间未发现患者尿常规、粪常规、肾功能异常患者，无药物过敏反应发生。治疗组与对照组胃肠道反应经分析可能与服用甲氨蝶呤相关，给予奥美拉唑肠溶胶囊口服后症状逐渐缓解。以上患者经处理后，未影响药物治疗。

3 讨论

RA是一种自身免疫性疾病，在免疫反应过程中，可释放炎症因子和细胞因子，活动期RA炎症反应除表现在ESR、CRP等炎症指标的增高外，还表现在TNF-α、IL-1、IL-6等细胞因子的升高。这些炎症细胞因子会对内皮细胞产生一定的损伤，在这种状况下，外源性凝血途径因此而发生，DD、FIB即是此凝血反应过程中的重要产物。所以，当RA患者病情活动时，DD与FIB水平也会明显升高。大量临床研究显示，DD及FIB水平在一定程度上可作为评价RA疾病活动，以及患者对治疗反应的指标之一。薛红霞等[5]对69例RA患者的研究发现，47.8%RA患者血浆DD水平升高，42.03%患者血浆FIB水平增高，且DD、FIB水平与ESR、CRP相关，并与DAS28水平显著相关，也就是说与RA病情活动度显著相关。

而在传统心脑血管疾病(cardiocerebrovasculardiseases，CCVD)危险因素中，DD与FIB是导致CCVD发生的重要因素之一。DD浓度升高时，说明体内继发性纤溶活性增强，且血流处于高凝状态，是血栓发生后的重要指标之一[6]。FIB由肝脏合成，是一种具有凝血功能的蛋白质，在机体受损时，可通过与血小板的相互作用，使患者的血浆黏度增加，加速血栓形成，并导致继发性的纤维溶解功能亢进[7]。DD与FIB浓度变化与冠状动脉粥样硬化性心脏病中心绞痛与急性心肌梗死的发生、发展密切相关。

简单来说，RA病情活动产生细胞因子，损伤血管内皮细胞，促使DD、FIB浓度的升高，最终导致CCVD的发生。随着RA病情活动的反复及病程的延长，RA并发CCVD的风险也逐渐加大。因此，在RA治疗过程中应用活血化瘀药物，不仅能更好地控制疾病活动，而且能改善血液循环，降低DD、FIB水平，从而达到防治CCVD的作用。

RA属中医学"痹病"范畴，瘀血与痹病发病的内因与外因都有非常密切的联系。中医普遍认为类风湿关节炎是由于患者素体虚弱，感受风寒湿热之邪，邪气闭阻经络关节，导致经络不通发为该病。《素问•痹论》指出："风寒湿热之邪三气杂至，合而为痹，其风气胜者为行痹，寒气胜者为痛痹，湿气胜者为着痹。"古言"治风先治血，血行风自灭"，风者，善行而数变，风邪久留，易致血瘀[8]。寒性凝滞，若客于经脉，则经脉收引、血行不畅而至血瘀；湿邪为患，则日久生痰，痰阻经脉则气血不行，而致瘀血[9]。热邪入侵，则易热盛伤津，血液黏稠，乃至经脉凝结[10]。

临床研究显示，闪挫扭伤等可引起局部组织损伤，使血行不畅而发为痹病[11]。瘀血留于筋脉骨节，气血运行不畅，组织失于濡养。古籍有云："恶血留内，发为痹痛"，故瘀血可为痹病发生的直接因素。从临床表现来看，类风湿关节炎的疼痛特点为痛有定处，关节周围可出现瘀斑、瘀点[12]。正如清代唐容川所说："凡是疼痛，皆瘀血凝滞之故也。"久病患者舌质紫暗，脉涩或结代，肢体肿胀疼痛，痛处固定，肢体僵直、屈伸不利，皮肤出现瘀斑，严重者可导致肢体挛缩，乃至畸形[13]。由此可见，瘀血是导致类风湿关节炎的发病的十分重要的因素。

中医学治疗痹证的原则，正如医家李中梓所云："治行痹者，散风为主，御寒利湿仍不可废，大抵参以补血之剂，盖治风先治血，血行风自灭也。"[14]痹证的发生和瘀血关系十分密切，痹证的各个时期均可出现瘀血这一病理现象[15]。因此，活血化瘀法在痹证的治疗中必不可少，且贯穿于整个类风湿关节炎的治疗过程[16]。

随着RA患者病情发展，并发CCVD的风险逐渐增大，除传统心脑血管危险因素之外，RA本身亦是独立危险因素。因此，在治疗RA疾病本身的同时，需要活血化瘀、改善微循环治疗，以降低RA患者并发心脑血管疾患的风险，提高RA患者生存率，改善患者生存质量。

本研究即是"虚、邪、瘀"的理论，在应用甲氨蝶呤及非甾体消炎药抗风湿治疗的同时，采用活血化瘀中药治疗，与单纯应用抗风湿药物相比，能提高临床疗效，同时明显降低患者血清DD、FIB水平，有效改善血流状态，对RA患者CCVD起到一定的防治作用。

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