红花注射液治疗腰椎间盘突出症Meta分析

樊亚东，陈哲，冀楠，彭莹莹，张晓雨，章明星，边育红
(天津中医药大学，天津301600)

【摘要】目的：评价红花注射液治疗腰椎间盘突出证的临床疗效和安全性。方法：计算机搜索PubMed、EMbase、TheCochraneLibrary、CBM、CNKI和WanFangData数据库，查找在西医常规治疗基础上给予红花注射液治疗对比单纯西医常规治疗腰椎间盘突出症的随机对照试验(RCT)，检索时限均从建库至2018年11月。由2位评价者按纳入与排除标准独立进行文献筛选、资料提取和质量评价后，并采用RevMan5.2软件进行Meta分析。结果：共纳入7个RCT，包括755名患者。Ｍeta分析结果显示：与西医常规治疗组相比，红花组的临床疗效有效率[RR=1.25，95%CI(1.11，1.40)，P=0.0002]，患者VAS评分[MD=-1.34，95%CI(-1.69，-0.98)，P<0.00001]和JOA评分[SMD=2.87，95%CI(2.26，3.48)，P<0.00001]均明显高于对照组，差异均有统计学意义。在不良反应方面[RR=1.23，95%CI(0.51，2.95)，P=0.65]与对照组相比无统计学意义。结论：在常规西医治疗基础上给予红花注射液治疗较单纯西医常规治疗可以显著提高腰椎间盘突出症患者治疗的疗效。但受纳入研究质量和数量限制，本研究结论尚需开展更多高质量、大样本RCT进行验证。

【关键词】红花注射液；腰椎间盘突出症；Meta分析；随机对照试验

Clinical Efficacy of Honghua Injection for Lumbar Disc Herniation:A Meta-Analysis
FAN Ya-dong,CHEN Zhe,JI Nan,PENG Ying-ying,ZHANG Xiao-yu,
ZHANG Ming-xing,BIAN Yu-hong
(Tianjin University of Traditional Chinese Medicine,Tianjin 301600,China)

【Abstract】 Objective:To systematically review the efficacy and safety of honghua injection for lumbar disc herniation.Methods:Databases including PubMed,EMbase,The Cochrane Library、CBM、CNKI and WanFang Data were searched to collect randomized controlled trials(RCTs)about honghua injection combined with western medical conventional therapy versus western medical conventional therapy alone for lumbar disc herniation from inception to November 2018.According to the inclusion and exclusion criteria,two reviewers independently screened literature,extracted data,and assessed the methodological quality of included studies.Finally,meta-analysis was performed using RevMan 5.2.Results:A total of 7 RCTs involving 755 patients were included.The results of meta-analysis showed that:compared with conventional therapy group,the Honghua group could obviously improve clinical efficiency(RR=1.25,95%CI 1.11 to 1.40,P=0.0002),VAS score (MD=-1.34,95%CI -1.69 to -0.98,P<0.00001)and patients' JOA score(MD=2.87,95%CI 2.26 to 3.48,P<0.00001).In terms of adverse reactions,there was no statistical significance compared with the control group(RR=1.23,95% CI 0.51 to 2.95,P=0.65).Conclusions:Compared with western medical conventional therapy alone,Honghua injection combined with conventional therapy can improve clinical efficiency.Due to the limited quality and quantity of the include studies,more high quality and large-scale sample RCTs are needed to verify the above conclusion.

【Key words】Honghua injection,lumbar disc herniation,meta-analysis,randomized controlled trial

腰椎间盘突出症(lambar disc herniation,LDH) 又可被称为腰椎间盘纤维环破裂症，其主要临床表现为迁延不愈的腰腿痛、坐骨神经痛和行走困难，甚至会造成瘫痪。LDH作为临床的多发病和常见病，严重地影响人们生活质量。流行病学调查研究表明：成年人中LDH的发病率正逐年递增，发病年龄也有逐渐下降的趋势[1-3]。LDH根据其临床症状可归属中医"腰痛"或"痹症"等范畴，其临床常见证型可分为：气滞血瘀证、风寒湿阻证、湿热证和肝肾亏虚证[4]。其中以瘀血为主要病因病机的LDH可占发病的近1/3[5]。研究表明[6-9]：LDH的局部病变组织存在炎性反应，炎症因子可加重局部疼痛，并对本病的病理变化起着重要作用。现代医学多采用手术、抗炎止痛、封闭等疗法以减轻其临床症状达到治疗目的，但仍存在复发率高，疗效不确切，患者接受度差等问题。中药对LDH的治疗有一定优势，故临床上越来越多地将西医常规治疗与中药制剂联合运用，并取得了一定的疗效[10]。

红花注射液将中药红花中红花黄色素、红花醌甙、红花甙及新红花甙等主要有效成分提取炼制而成。药理研究发现其临床应用有抗凝、抗氧化、扩张冠脉、降血压、保护心肌、清除氧自由基、免疫抑制以及脑保护等作用，可以有效地改善LDH[11]。目前，红花注射液治疗LDH的临床疗效显著，但仍然缺乏对应的系统评价，无法得出总结性结论[12-13]。本研究收集所有红花注射液联合西医基础治疗的随机对照试验(RCT)，采用系统评价方法，评价西医常规治疗配合红花注射液对腰椎间盘突出症治疗疗效的影响，以期为临床实践提供决策参考。

1   资料与方法

1.1  纳入与排除标准

1.1.1 研究类型

随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)，不限定是否使用盲法。文种限中、英文。

1.1.2 研究对象

经MRI或CT检查诊断，符合国家中医药管理局1994年发布的《中医病证诊断疗效标准》[4]或胡有谷主编《腰推间盘突出症》[14]中的诊断标准，且选取临床最常见的病变部位：腰4-5节段以及腰5-骶1节段椎间盘，年龄范围为18岁至60岁[15]；未接受过其它治疗或者治疗对于本研究不产生影响者可纳入。

1.1.3 干预措施

试验组在西医常规治疗基础上配合红花注射液。对照组只采用西医常规治疗。规定同一研究的试验组与对照组用药方案必须一致。西医常规基础治疗：绝对静卧硬板床休息、牵引、抗炎止痛治疗及封闭治疗等。

1.1.4 结局指标

主要结局指标：临床疗效有效率：根据采用参照《中医病证诊断疗效标准》评价临床疗效。按治愈、显效、有效、无效4个等级进行评价。治疗总有效率＝(痊愈数＋显效数＋有效数)/总例数×100%。次要结局指标：①视觉疼痛模拟评分(visual analogue scales，VAS)：在视觉模拟疼痛评尺进行标点打分从而反映疼痛，最左端为0分表无痛，最右端为10分表剧痛[16]；②日本骨科协会下腰痛评分(Japanese orthopaedic association scores，JOA)：计算改善指数=治疗后评分-治疗前评分，主要包含临床体征、主观症状和日常活动受限程度3方面，分数越低代表病情越重[17]。④不良反应：轻微皮肤瘙痒不经特殊处理可自行消失、胃肠反应如恶心呕吐及腹泻等。

1.1.5 排除标准

①重复性文献；②数据资料不全或有明显问题的研究；③综述类文献；④单纯实验性文献；⑤腰椎间盘突出症伴有其他疾病的文献；

1.2  检索策略

计算机检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CBM、CNKI和WanFangData数据库，查找红花注射液联合腰椎间盘突出症的临床 RCT，检索时限均从建库至2018年11月。此外，通过搜索引擎在互联网上查找相关文献，并追溯纳入文献的参考文献。英文检索词包括 safflower injection、 Honghua injection、Honghua、lumbar disc herniation、LDH；中文检索词包括红花注射液、红花注射、腰椎间盘突出症。

1.3  文献筛选及资料提取

由2位评价员独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇到分歧，则咨询第三方进行协助判断，缺乏资料尽量与作者联系并予以补充。筛选文献时首先阅读文题和摘要，排除明显不相关文献后，再进一步阅读全文，从而确定最终是否纳入。资料提取内容主要包括：文献题目、作者、发表时间、研究例数、患者性别、年龄、试验组和对照组干预措施、疗程、关注的结局指标等。

1.4  纳入研究的偏倚风险评价

按照Cochrane系统评价员手册5.1.0针对RCT的偏倚风险评估工具[18]，由2名评价员进行偏倚风险评价。

1.5  统计分析

利用RevMan5.3软件进行Meta分析。分类数据资料采用风险比(RR)为效应指标，计量资料采用加权均数差(WMD)和标化均数差(SMD)为效应指标，各效应量均给出其点估计值和95%置信区间。各研究结果间的异质性使用卡方检验分析(α=0.1)，并结合I2定量分析判断异质性大小。若无统计学异质性，使用固定效应模型来进行Meta分析。若存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，使用随机效应模型进行Meta分析(α=0.05)。发现明显临床异质性，则采用亚组分析或敏感性分析等方法处理，也可只做描述性分析。

2   结果

2.1 文献检索结果

初检共获得67篇文献，经逐层筛选后，最终纳入7个RCT[19-25]，共计745例患者。文献筛选流程图及结果见图1。

2.2  纳入研究的基本特征纳入7个研究，共745例LDH患者。纳入的RCT试验组均为红花注射液配合西医常规治疗，对照组均为西医常规治疗。纳入研究的基本特征见表1。

2.3  纳入研究的偏倚风险评价结果
在纳入的7个研究中，有2个研究采用随机数字表法进行随机分组[19，20]，1个按照入院顺序随机分组[23]，其余研究均未提及具体随机分组方法。所有研究未提及否存在分配隐藏和失访情况。纳入研究的偏倚风险评价结果见表2。

2.4  Meta分析结果

2.4.1 临床疗效有效率分析

共纳入7个RCT[19-25]。固定效应模型Meta分析结果显示，试验组的临床疗效优于对照组，其差异具有统计学意义[RR=1.25，95%CI(1.11，1.40)，P=0.0002]。见图2。

2.4.2 视觉疼痛模拟评分(VAS)分析

共纳入4个RCT[19，21，23，24]。随机效应模型Meta分析结果显示，试验组的VAS评分优于对照组，其差异具有统计学意义[MD=-1.34，95%CI(-1.69，-0.98)，P<0.00001]。见图3。

2.4.3 日本骨科协会下腰痛评分(JOA)分析

共纳入3个RCT[19-21]。随机效应模型Meta分析结果显示，试验组的JOA评分优于对照组，其差异具有统计学意义[SMD=2.87，95%CI(2.26，3.48)，P<0.00001]。见图4

2.5  不良反应

共纳入3个RCT[20-22]，所纳入的研究报告试验组出现4例胃肠道反应，2例轻微皮肤瘙痒。分析结果显示，[RR=1.23，95%CI(0.51，2.95)，P=0.65]试验组不良反应与对照组差异无统计学意义。总体评价，红花注射液联合西医常规治疗治疗LDH发生的不良反应少，未影响患者临床疗效。见图5。

2.6  发表偏倚

对红花注射液联合西医常规治疗治疗LDH的临床疗效有效率结局指标绘制漏斗图见图6。由于治疗LDH纳入研究数不及10个，因此未对其进行发表偏倚检测。

3   讨论

本系统评价共纳入7个RCT，采用系统评价的方法，评价了红花注射液治疗腰椎间盘突出症的临床疗效。结果表明，红花注射液联合西医常规治疗组较西医常规治疗组提升了25%的临床疗效，说明红花注射液可以有效改善腰椎间盘突出症的疼痛情况。在VAS评分比较、JOA评分比较的结果显示，红花注射液治疗腰椎间盘突出症能明显改善患者的腰痛和下肢放射痛。可以得出，以"活血化瘀和通经活络为要"的中医治疗理念，在联合西医常规治疗腰椎间盘突出症上不谋而合，可以更好地减轻患者疼痛，提升患者生活质量水平。

羟基红花黄色素A(HSYA)是红花植物花的主要活性成分，且已被证明具有广泛的生物学效应[26]。在LDH治疗方面[27]，红花注射液有效成分可有效激活并促进血液循环，能明显影响内在凝血系统。同时，红花注射液可消炎止痛 、促进炎症水肿吸收、促进神经功能恢复，加快病变腰椎间盘组织修复，减缓痛苦[28]。王小亮的研究[24]表明：红花注射液用于骶管注射治疗腰椎间盘突出症能明显改善患者的临床症状和体征，治疗效果与血清中IgG和IgM含量下降趋势抑制，显著好于地塞米松，有望取代地塞米松治疗，进而可规避骶管注射激素带来的一系列不良反应，丰富了中西医结合治疗方案。
本系统评价的局限性：①多数研究没有提及样本量估算依据，且绝大多数纳入研究的样本量均较小，导致检验效率低；②本Meta分析纳入研究中皆未描述是否实施分配隐藏，若不实施或实施不充分，导致隐蔽分组将夸大疗效；③由于在评价疗效时部分采用主观性指标(VAS评分，JOA评分)，故盲法的实施尤为重要，但本系统评价纳入研究均只一例描述盲法的实施情况；④红花注射液生产企业不同其生产工艺及水平也存在差异，很难进行质量稳定保障。同时本研究大不良反应报告较少，很难判断其安全性。
综上所述，基于现有证据，注射用红花注射液对于腰椎间盘突出的治疗效果明显，对于提高患者治愈率以及生活质量有显著意义。但受限于纳入研究的数量和质量，上述结论尚需今后开展更多大样本、高质量的临床RCT加以验证。

参考文献

[1]胥少汀，葛宝丰，徐印坎.实用骨科学.第4版[M].人民军医出版社，2012.

[2]许敬人，詹红生.腰椎间盘突出症中西康复技术的临床研究进展[J].医学综述，2016，22(14)：2809-2814.

[3]黄雯静，姜俊杰，谢雁鸣等.基于 40，139 例真实世界数据的腰椎间盘突
出症用药特征分析[J].中医药导报，2016(19)：29-33.

[4]国家中医药管理局．ZY/T001.1～001.9- 94 中医病证诊断疗效标准[S].南京：南京大学出版社，1994：214．

[5]宋敏，罗晓.腰椎间盘突出症的分型及临床意义[J].颈腰痛杂志，2008，29(6)：575-578.

[6]项菁，刘君，黄拥军.腰椎病突出椎间盘组织炎症因子含量与直腿抬高的相关性研究[J].中国医学创新，2010，7(18)：18-19.

[7]欧阳冰，苏建成，曾月东.退变腰椎间盘组织中炎症因子IL-6、IL-10及MCP-1的表达变化及意义[J].海南医学院学报，2014，20(3)：381-383.

[8]Shapiro K.Changes in Expression of mRNA for Interleukin-8 and Effects of Interleukin-8 Receptor Inhibitor in the Spinal Dorsal Horn in a Rat Model of Lumbar Disc Herniation[J].Spine，2011，36(25)：2139.

[9]李盛华，王久夏，张佳红.腰椎间盘突出症疼痛的免疫学理论探讨[J].中国骨伤，2009，22(4)：316-318.

[10]雷龙鸣，黄锦军，庞军.加用弹压手法推拿治疗腰椎间盘突出症50例临床观察[J].辽宁中医杂志，2010(3)：523-524.

[11]刘扬，林晓丹.红花注射液的临床应用[J].人民军医，2006，49(1)：39-41.

[12]裴永娜.红花的药理作用和临床应用[J].时珍国医国药，2005，16(2)：144-146.

[13]江维，宋宏安，孙代华.红花注射液制备工艺探讨[J].中国药师，2013，
16(10)：1544-1547.

[14]胡有谷.腰椎间盘突出症[M].3 版.北京：人民卫生出版社，2004：183-211，424-425 .

[15]桑辉，高朝霞，任伟亮.中西医结合治疗腰椎间盘突出症研究进展[J].河北中医药学报，2011，26(3)：46-48.

[16]陆廷仁.骨科康复学[M].人民卫生出版社，2007.

[17]蒋协远，王大伟，韩士章.骨科临床疗效评价标准[J].2005.

[18]Jpt H，Editors GS.Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0[updated March 2011].2011.

[19]施颖初，吕伟剑，钱宇望.红花注射液夹脊穴注射对腰椎间盘突出症患者炎症因子的影响[J].上海中医药杂志，2017(3)：51-53.

[20]伏晓，代大顺，李翠.红花注射液穴位注射辅助治疗腰椎间盘突出症的疗效及安全性分析[J].世界最新医学信息文摘，2016，16(3)：27-28.

[21]宋红.红花注射液腰部夹脊穴注射治疗腰椎间盘突出症[J].贵州医药，2014(10)：910-912.

[22]罗小勤，廖保中.中西药联用消除腰椎间盘突出症术后残留症状[J].中国药师，2010，13(5)：705-706.

[23]周建国.硬膜外阻滞加牵引配合红花注射液治疗腰椎间盘突出症[J].中国医药导报，2008，5(34)：10-11.

[24]王小亮.红花注射液骶管注射治疗腰椎间盘突出症及对IgG、IgM的影响[D].福建中医学院 福建中医药大学，2007.

[25]张丁.骶管内注入红花等制剂治疗腰椎间盘突出症190例[J].第三军医大学学报，2007，29(8)：745-746.

[26]李云云.羟基红花黄色素A的分离工艺的研究[D].郑州大学，2011.

[27]Wang K H，Li S F，Zhao Y .In Vitro Anticoagulant Activity and Active Components of Safflower Injection.[J].Molecules，2018，23(1)：170.

[28]姚怀国，林定坤.牵引推按法配合红花注射液治疗腰椎间盘突出症[J].广东医学，2001，22(5)：444-445.

(中华中医药学刊2019-08-14 )

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