溃疡性结肠炎合并巨细胞病毒感染的相关研究进展

张淑芳，杨涛，姚萍(通讯作者*)
（新疆医科大学第一附属医院，新疆乌鲁木齐）

【摘 要】近几十年来随着糖皮质激素、免疫抑制剂和生物制剂等逐渐应用到溃疡性结肠炎的治疗后，大多患者的病情得到缓解，但发生机会感染的风险也增加了，其中巨细胞病毒感染可导致病情进展，甚至死亡率增高而尤其被关注。因此临床工作中早期诊断、早期治疗，对控制疾病发展十分重要。目前常用的巨细胞病毒检测手段有抗体检测、DNA检测、病理中HE染色检测、免疫组织化学染色等，近期部分学者发现结肠镜下某些特殊形态的溃疡多提示合并巨细胞病毒感染的可能。本文就溃疡性结肠炎合并巨细胞病毒感染的流行病学特点、检测手段和结肠镜检查特点进行综述。

【关键词】溃疡性结肠炎；巨细胞病毒；结肠镜检查

Research Progress of Ulcerative Colitis with Cytomegalovirus Infection
ZHANG Shu-fang, YANG Tao, YAO Ping
(First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi Xinjiang)

【ABSTRACT】In recent decades, with the gradual application of glucocorticoid, immunosuppressive and biologic agents to the treatment of ulcerative colitis, the condition of most patients has been relieved, but the risk of opportunistic infection has also increased, among which cytomegalovirus infection can lead to the progression of the disease, and even the increased mortality is especially concerned. Therefore, early diagnosis and early treatment in clinical work are very important for controlling disease development. Currently, the commonly used cytomegalovirus detection methods include antibody detection, DNA detection, HE staining detection in pathology, and Immunohistochemical staining, etc. Recently, some scholars have found that some special ulcers under colonoscopy often indicate the possibility of cytomegalovirus infection. This paper reviews the epidemiology, detection and colonoscopy of ulcerative colitis with cytomegalovirus infection.

【KEY WORDS】 Ulcerative colitis; Cytomegalovirus; Colonoscopy

引  言

溃疡性结肠炎（Ulcerativecolitis，UC）是一种常发生在直肠和结肠的慢性非特异性炎症性疾病，与克罗恩病(Crohn’sdisease，CD)同属于炎症性肠病(Inflammatoryboweldisease，IBD)，病变常局限在黏膜和黏膜下层，患者在发病后的临床症状轻重不一，其典型临床表现主要分为肠外症状及消化道症状。该病病程长，病情轻重不一，常反复发作[1]。随着糖皮质激素、免疫抑制剂治疗的引入和随后生物制剂时代的到来，IBD的治疗进入到规范化治疗的时代，疾病导致的并发症及死亡率明显下降。然而免疫抑制剂和生物制剂在显著改变患者免疫状态来治疗疾病的同时，也带来一些负面的风险，最显著的是增加机会感染的风险[2]，其中巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）的感染处于较高水平。
巨细胞病毒属于疱疹病毒科，是一种双股DNA病毒，常引起原发性感染，随后处于潜伏期，在原发感染或潜伏期内一般无临床症状出现，但在免疫功能低下、HIV感染、化学治疗等状态下病毒可能被激活，在胃肠道中，CMV可以发生在所有的位置，从口腔到直肠，通常在黏膜中形成溃疡。近几年的其他相关研究指出，CMV感染可使UC患者出现类固醇抵抗，疾病恶化。本文就UC合并巨细胞病毒感染的流行病趋势、与疾病的关系、检测方法及结肠镜下
病变特点等方面的相关研究进展进行综述。

1  UC合并巨细胞病毒感染的流行病学特点

国内外流行病学统计数据显示，近年来UC发病率和患病率呈明显增高趋势[3]，欧洲地区为UC发病率(24.3/10万)和患病率最高的地区(505/10万)，其次为北美洲地区，中国、韩国、印度、伊朗等国也呈逐年上升趋势，中国UC患病率目前已超过11.6/10万[4]。随着饮食及生活习惯与西方国家逐渐相近，近年来UC在我国的发生率逐年升高[5]。UC已经成为肠道主要疾病之一。糖皮质激素、免疫抑制剂及生物制剂的治疗逐渐开始用于UC的治疗后UC合并感染的几率逐渐增加，其中巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）、梭状芽胞杆菌(Clostridiumdifficile，Cd)感染研究相对较多，文献报道IBD复发患者中Cd感染率达5%~19%。而重度UC激素抵抗患者CMV结肠炎比例达20%~40%[6]。自从首次报道UC合并巨细胞病毒感染以来，UC患者的CMV感染率呈逐年上升趋势。流行病学资料显示，欧美国家UC人群中CMV的感染率为10%~38.0%[7-9]。亚洲UC人群中CMV的感染率为4.5%~50%[10]。此外，在糖皮质激素难治性UC中，CMV感染率为25%~78.2%[11]，我国对此方面流行病学资料较少。文献报道CD患者血清CMV阳性率达70%，但合并CMV肠道感染很少见，提示其在CD发病过程中并不起主要作用。UC患者血清CMV阳性率达70%，在缓解期或轻中度患者中合并CMV感染性肠炎概率很低，常发生于重度、糖皮质激素无效或需外科手术切除患者合并CMV感染性结肠炎(20%~40%)，尤其是长期使用糖皮质激素和免疫抑制剂后。因此，在临床诊疗过程中应密切监控UC患者合并肠道CMV感染发生，及时使用更昔洛韦抗病毒治疗，控制感染，提高治疗水平，降低病死率和减少手术干预。

2  UC与巨细胞病毒感染的关系研究

巨细胞病毒(cytomegalovirus，CMV)属于疱疹病毒科，是一种双股DNA病毒，常引起原发性感染，随后处于潜伏期，终生伴随。在原发感染或潜伏期内一般无临床症状出现，但在免疫功能低下、HIV感染、化学治疗等状态下病毒可能被激活，诱发特定器官的疾病发生，在成人中很普遍。在免疫能力型人群中，原发性巨细胞病毒感染通常是无症状的，但病毒在宿主的整个生命周期中仍存在于白细胞中，临床重大疾病发生在细胞免疫抑制患者，特别是在移植患者，获得性免疫缺陷综合征(AIDS)患者和接受化疗的患者，这种疾病通常是潜伏病毒的重新激活而不是病毒再感染的结果，在视网膜、肺、胃肠道等各种器官中都可能发生巨细胞病毒病，靶器官可能与免疫抑制的病因有关，在胃肠道中，CMV可以发生在所有的位置，从口腔到直肠，通常在黏膜中形成溃疡[12]。

自从1961年鲍威尔报告了一例溃疡性结肠炎患者中CMV感染的病例后，许多研究开始报告CMV感染与活动期IBD之间的联系。相比较活动期的克罗恩病，中重度UC患者的CMV感染发生率更高，尤其是类固醇依赖型UC，因此在活动期的UC的治疗过程中也开始关注CMV的感染[13]。研究指出，CMV感染可使UC患者出现类固醇抵抗，疾病恶化。如果CMV感染的UC患者如果没有得到恰当的治疗，可能导致严重的不良后果，甚至死亡，并且显著增加UC手术风险及致死率。然而，随着更昔洛韦抗病毒治疗的发展，UC患者合并CMV感染的预后被显著改善[14][27]。因此，国内外指南推荐对于重度活动的UC患者进行CMV感染指标的筛查。虽然许多研究已证明UC活动与CMV之间密切的关联，但仍有部分学者对此持有相反意见，

Alexandre等则认为CMV感染与IBD恶化、肠粘膜炎症活动无明显关联[15]。
CMV感染IBD患者或再激活有两种主要原因：IBD疾病本身的严重性，和医源性因素如各种抑制免疫力药物的使用也增加了CMV再激活的风险。IBD患者由于自身异常的免疫反应，且治疗过程中常使用激素和免疫抑制剂的治疗，肠道炎症水肿影响营养物质的吸收，以及CMV对炎症性粘膜的趋化作用[16]，这一系列因素联合起来，导致IBD患者易感染CMV。

3  CMV感染的实验室检查
、血清学：在原发性感染后，血清IgM抗体在感染1周内出现，敏感度为100%，特异度为99%，CMV特异性IgM水平将持续升高2-6周。在健康人体内，IgM抗体滴度通常在2-3个月内降低，若IgM抗体持续应答，提示机体免疫功能被抑制，病毒激活会引起IgM抗体效价再次升高。IgG抗体常在IgM抗体出现数周后出现，但在CMV再激活感染时IgG抗体并无变化，IgM抗体效价有时也检测不到，因此检测血清抗体对诊断CMV感染的价值有限。

CMV抗原：此方法用于直接检测标本中CMV抗原，而不将CMV与组织分离。利用免疫荧光抗体对CMV的直接早期抗原CMVpp65抗原进行检测。该方法可用于脑脊液和外周血标本。CMV抗原检测方法灵敏度为60-100%，特异性为83-100%。一般来说，外周血细胞中抗原(pp65)阳性细胞的检测反映了CMV的激活，并不一定反映胃肠器官的CMV感染。

CMV组织病理学诊断：是诊断组织中CMV感染的金标准。一般采用HE染色发现炎性反应肠黏膜组织内有CMV感染细胞(包涵体，敏感度为10%~87%，特异度为92%~100%)[17]，或免疫组织化学染色发现抗原存在(敏感度为78%~93%)。

PCR分析CMV的诊断：PCR已被用于检测尿、血和组织中的CMV-DNA。PCR分析在诊断CMV感染和检测病毒载量方面比CMV抗原更有用。该方法具有很好的灵敏度，即使是样本中的低拷贝数CMV-DNA，PCR检测也可以检测到，但是不能反映器官中CMV的活动性感染。

因此，外周血中CMV抗原或CMV-DNA检测一般可用于诊断系统性的CMV感染。然而，两者的阳性结果并不意味着改UC患者需要抗病毒治疗[18]。在活检标本中检测CMV被认为是诊断CMV在胃肠道疾病中参与的金标准。但目前尚不清楚需要多少活检才能检测出CMV阳性细胞。最近，McCurdy等人报道说，在UC的11个活检被要求达到80%的阳性活检的可能性[19]。

4  关于结肠镜对UC合并CMV感染的诊断进展

胃肠病学家一致认为，对于激素抵抗的UC患者应该用内窥镜来评估病毒是否为活动期，不幸的是，暂时没有公认的内镜检查下粘膜特异性改变可以描述为CMV感染。McCurdy[20]等认为IBD患者的肠黏膜存在溃疡等易感因素是从而导致CMV趁虚而入，Suzuki[21]等CMV感染时较易出现大片黏膜受累、凿洞样溃疡，因此可作为提示是CMV感染的早期特征的内镜表现，Kim等[22]也发现单纯的血pp65或DNA阳性等指标诊断CMV感染的敏感性低，但如果同时存在CMV感染的特异性溃疡(如深大溃疡或凿洞样溃疡)，其诊断的敏感度可升高至67.3%，特异度可达到75.1%；Omiya等[23]的研究显示如内镜下大溃疡的消失，可提示CMV感染由活动性转为潜伏感染；近期钱家鸣[24]等研究结果提示UC合并CMV感染的患者出现穿凿样溃疡、不规则溃疡和鹅卵石样改变的比例更高，其中合并穿凿样溃疡的CMV结肠炎患者高倍镜视野下包涵体的数量也显著升高，对内镜医师操作时活检部位的选择有提示意义。以上均提示UC患者结肠镜下如出现深大溃疡、穿凿溃疡、不规则溃疡和鹅卵石样改变均可提示合并CMV感染的可能，然而Iida[25]等在82例糖皮质激素难治患者中发现内镜下溃疡呈深凿样溃疡、地图状溃疡、环状溃疡、纵行溃疡、深溃疡与CMV感染无明显关系。

UC患者的CMV感染率呈逐年上升趋势，并加速疾病进展，影响疾病预后。因此对于UC合并CMV病毒及的诊断及早期干预便显得相当重要。我国UC患者合并常见细菌及巨细胞病毒感染的相关研究仍较少，关于活动期UC合并CMV感染结肠镜下诊断和评估缺乏特异性的标准，难以区分是单纯的活动性UC还是合并有CMV活动性感染[28]，因此需要大样本、多中心的观察性及实验性研究进一步证实。

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