早期和浅表性食管鳞状细胞癌内镜治疗现状精读

吕昆明  令狐恩强

【摘要】食管癌目前已成为我国主要恶性肿瘤之一，其发病率和病死率逐年增加，发病原因多而复杂。早期食管鳞状细胞癌是指局限于食管黏膜层的鳞状细胞癌，而侵犯到黏膜下层的鳞状细胞癌属于浅表性食管癌。随着内镜检查的普及和技术的进步，早期和浅表性食管鳞状细胞癌的诊断率不断提高，目前内镜下治疗的方法主要有内镜下切除和非切除治疗，其中内镜下切除治疗主要有内镜下黏膜切除术、内镜下黏膜剥离术等，相对于手术治疗，内镜下切除治疗具有安全、创伤小、操作简单、并发症少等优点，提高了患者的生存质量。但对于淋巴结转移风险较大的患者，若行内镜下治疗后，建议术后密切随访。随着针对较大病变的内镜下隧道式黏膜下剥离术等技术的开展，内镜下治疗将会为早期食管肿瘤的患者提供更好的治疗方案。

【关键词】早期食管鳞细胞癌；浅表性食管鳞状细胞癌；内镜治疗；并发症

Endoscopic treatment for early and superficial esophageal squamous cell carcinoma Lyu Kunming Linghu Enqiang. Department of Gastroenterology and Hepatology,Chinese PLA General Hospital

【Abstract】Esophageal cancer has become one of the main malignant tumors in China with its increasing morbidity and mortality. The causes of esophageal cancer are numerous and complicated. Early esophageal squamous cell carcinoma refers to lesions which confined to the esophageal mucosa and when the lesions invade the esophageal submucosa is called superficial esophageal squamous cell carcinoma. With the popularity of endoscopy and the advancement of technology, the diagnosis rate of early and superficial esophageal squamous cell carcinoma are improving. At present, endoscopic treatment mainly includes endoscopic resection and endoscopic non-resection. Among them, endoscopic resection includes EMR, ESD, etc. Compared with surgical treatment, endoscopic resection has the advantages of safety, less trauma, simple operation and fewer complications, consequently, patient′s quality of life is improved. However, for patients with a high risk of lymph node metastasis, it is recommended to follow up closely after endoscopic treatment. With the development of methods such as ESTD for larger lesions, endoscopic treatment will provide a better treatment for patients with early esophageal tumors.

【Keyword】 Early esophageal squamous cell carcinoma; Superficial esophageal squamous cell carcinoma; Endoscopic treatment; Complications;

食管癌是我国高发肿瘤之一，其发病率居我国大陆各类肿瘤第五位，病死率居我国大陆恶性肿瘤第四位,其中食管鳞状细胞癌占食管癌发病率90%以上[1]。引起食管癌的原因尚不明确,目前认为可能与饮食、生活方式、HPV感染及其他部位的肿瘤尤其头颈部鳞状细胞癌发生有关。目前认为早期食管鳞状细胞癌是指局限于食管黏膜层的鳞状细胞癌,与淋巴结是否转移无关,而浸润到黏膜下层的鳞状细胞癌则属于浅表性食管鳞状细胞癌[2]。根据2002年消化道肿瘤巴黎分型,分为M期癌(病变局限于黏膜层)和SM期癌(病变浸润至黏膜下层未达固有肌层)；根据浸润深度可细分为M1期癌(病变局限于黏膜上皮表层)、M2期癌(病变浸润至黏膜固有层)、M3期癌(病变浸润至黏膜肌层)、SM1期癌(病变浸润至黏膜下层的上1/3)、SM2期癌(病变浸润至黏膜下层的中1/3)、SM3期癌(病变浸润至黏膜下层的下1/3),其中病变侵犯到黏膜下层但最大距离距黏膜肌层<200 μm的称为SM1期癌[3]。目前其内镜下治疗方法常用的有内镜下黏膜切除术(endoscopic mucosal resection,EMR)、内镜下黏膜剥离术(endoscopic submucosal dissection,ESD)、内镜下非切除治疗等。食管癌的早期发现和治疗方法的进步使其5年生存率从5%提高到近10年来的20%左右[4]。

一、内镜下切除治疗

随着内镜检查的推广及技术完善,越来越多的早期和浅表性食管癌被发现,病变有无淋巴结转移是评估内镜治疗有效与否的关键。Kodama 和Kakegawa[5]对于2 418例早期食管鳞状细胞癌患者的研究发现,T1aM1期和T1aM2期患者术前淋巴结转移率分别为0和3.3%,而T1aM3期及T1bSM1期患者术前淋巴结转移风险明显增加,分别为10.2%和26.5%。术前经充分评估无淋巴结转移或淋巴结转移风险很小时,内镜下切除被认为是早期和浅表性食管癌治疗的有效方法,中国早期食管鳞状细胞癌及癌前病变筛查与诊治共识中推荐食管高级别上皮内瘤变、M1期癌和M2期癌为内镜治疗的绝对适应证[2]。

EMR对于病变局限于黏膜层的食管癌安全有效,患者术后5年生存率超过90%[6]。Pech等[7]对EMR术后患者平均随访(39.3±22.8)个月发现,96.2%患者可以达到完全治愈,仅16例患者(26%)出现复发,但所有的复查患者都可以通过再次EMR治疗得到完全治愈。高局部复发率主要出现在病变直径>20 mm和需要整块切除的病变,原因可能是存在病灶残留[8]。EMR对于病变直径<20 mm的病灶效果最佳,而对于>20 mm的病灶,EMR较难做到整块切除,无法对残留病灶进行病理分析,较易产生并发症,影响患者预后。

ESD克服了EMR的缺点,对于较大病灶可以做到整块切除和治愈性切除，从而得到更为准确的病理分析。Takahashi等[9]对184例应用EMR治疗和116例应用ESD治疗的患者进行比较后发现,ESD的完全切除率较高且局部复发率较低。Cao等[10]对EMR和ESD治疗消化道肿瘤的Meta分析发现，ESD的完全切除率及治愈性切除率均高于EMR。一项对于EMR和ESD治疗浅表性食管癌比较的Meta分析发现,ESD的的完全切除率更高(92.7%比52.7%)、局部复发率更低(0.3%比11.5%)，平均随访21个月发现局部复发率为0，无主要出血事件和穿孔发生[11]。Probst等[12]对24例ESD术后患者的研究发现，ESD整块切除率为100%，完全切除率为91.7%，治愈性切除率为45.8%。Ishihara等[13]研究发现，在171例病变直径<20 mm的患者中，ESD的整块切除率和治愈性切除率均高于EMR；但对直径<15 mm的病变,ESD和EMR在整块切除率和治愈性切除率方面无统计学差异。因此，欧洲胃肠内镜学会推荐ESD作为浅表性食管鳞状细胞癌的首选治疗方法[14]。对于直径<15 mm的病变，EMR及ESD均可应用。同时,Osamu等[15]研究发现，对于T1aM3期及T1bSM1期患者，行ESD后继续给予放疗，可以提高局部控制率。但ESD平均手术长于EMR[16]。

二、内镜下切除治疗的并发症

常见的并发症包括出血、穿孔和狭窄等,发生在食管的并发症的处理难度通常大于上消化道其他部位,通过有效的预防措施及提高术者的操作技巧,可以减少该类并发症的发生。

1.出血：

出血是EMR最常见的并发症,临床观察出血发生率在5.8%～12.0%，出血主要包括术中出血和迟发性出血,术中出血发生率较小,迟发性出血可表现为咯血、黑便或术后30 d内出现的以血红蛋白下降>2 g/dl为特征的急性失血[17]。术中急性出血应及时止住,以免影响内镜下的视野和精准操作。预防术中出血最有效方法是应用透明帽,当发生出血时,应轻轻推进带有透明帽的内镜,在出血周围形成密封环境,并用水流冲洗以便准确定位出血区域。黏膜下1 mm及以上可见血管需用电凝处理,较大血管可用血管钳夹住进行柔和电凝处理。

2.穿孔：

穿孔是较严重的并发症，但可以通过有效的预防(如气管插管、静脉麻醉和术中及时处理)减少穿孔的发生,当术中发生穿孔时，可通过止血夹及时夹闭。在日本一项对306例行ESD治疗患者的回顾性研究发现，7例患者发生穿孔，穿孔发生率为2.2%，所有的穿孔通过保守治疗(如禁食、抗生素、密切监测等)均得到控制，内镜下夹闭失败或延迟穿孔则需要外科处理[18]。

3.狭窄：

10%～20%患者行ESD治疗后会出现食管狭窄，引起狭窄形成的危险因素包栝病变超过3/4环周、缺损>30 mm、浸润深度达到或超过M2期[19]。一项对362例行ESD治疗的浅表性食管癌患者的随访研究发现,患者术后狭窄的发生率为11.6%，其中的中度和重度狭窄占80%以上，统计学结果显示病变周长和浸润深度是狭窄发生的独立危险因素[20]。预防术后狭窄常用方法有局部注射或口服类固醇激素。有研究对30例病变>3/4环周的患者接受ESD治疗后的前瞻性对照研究发现,术中局部注射类固醇激素组术后狭窄发生的概率明显低于未注射类固醇组；但对于病变大于环周7/8的患者，术中局部注射曲安奈德对预防术后狭窄无明显效果[21]。国外有学者建议,内镜下移植自身口腔黏膜上皮细胞制成的细胞膜片来预防ESD术后相关狭窄，但该方法目前仍处于试验阶段[22]。

三、针对大病变的内镜下隧道式黏膜下剥离术

对于病变面积大,超过管腔环周1/3的早期或浅表性食管鳞状细胞癌,常规ESD术中剥离的黏膜易堵塞管腔,影响内镜下视野,以致无法完整切除病变。2009年,令狐恩强教授开创了内镜下隧道式黏膜下剥离术(endoscopic submucosal tunnel dissection,ESTD)，完成了世界上第一例长度>10 cm的环周型食管癌的切除,该技术主要应用于大于食管1/3环周且符合食管早癌及癌前病变切除适应证的病变[23]。ESTD切除速度较快,可以达到完全切除[24]。一项纳入29例食管大面积浅表性肿瘤的对比研究发现,在剥离速度、根治性切除率方面，ESTD组明显高于ESD组，ESTD组术后并发症发生率明显低于ESD组[25]。一项对74例浅表性食管肿瘤患者的对比研究发现,ESTD组对于病变>2/3环周的整块切除率及治愈性切除率均高于ESD组[26]。一项对289例食管浅表性鳞状细胞癌患者行ESTD治疗的研究发现,ESTD的整块切除率、完全切除率和治愈性切除率分别为99.04%、81.28%和78.46%,术后出血和穿孔发生率分别为1.61%和1.93%[27]。ESTD实现了不开胸、不开腹治疗环周型早期食管肿瘤，但该手术需要术者具备丰富的内镜治疗经验[24]。

四、内镜切除术与手术治疗比较

手术治疗一直被认为是治疗包含早期食管癌在内的局限性食管癌的金标准，在一项主要针对日本男性食管癌患者的研究中发现，5 354例研究对象中行食管癌手术切除治疗的患者病死率明显高于行微创食管切除治疗的患者，手术治疗的患者术后局部复发率高,生存质量较低[28]。对于T1型食管癌患者，术后5年生存率为77%～88%,术后5年肿瘤复发率为19%～43%，目前尚缺乏对于内镜治疗和手术治疗的回顾性随机对照研究,鉴于手术创面大、术后并发症多及患者术后生存质量较低，对于无淋巴结转移的浅表性食管鳞状细胞癌，目前推荐内镜治疗[29]。

五、治疗后随访

由于ESD属于局部切除，对淋巴结不做处理，术后是否出现淋巴结转移对于患者预后及后续治疗至关重要,因此有必要加强患者术后的随访观察，Yamashina等[30]对超过500例浅表性食管鳞状细胞癌患者内镜治疗后5年随访研究发现,T1aM1- 2型癌、T1aM3型癌和T1bSM1型癌的淋巴结转移率分别为0.4%、8.7%和7.7%，而T1bSM2型癌的淋巴结转移率高达36.2%。Takako等[31]研究发现,当存在脉管侵犯时，T1aM3-T1bSM1期癌淋巴结转移风险明显增加,分别从10.3%和28.6%增高到41.7%和100%。目前对于T1aM3- T1bSM1期癌患者治疗方式选择尚存在争议，且对该分型ESD术后的长期随访研究较少。日本食管学会2015年指南将T1aM3-T1bSM1期癌列入内镜切除相对适应证，考虑ESD治疗创伤小、并发症发生率低[32]。国内有学者认为，局限性及高位的T1aM3- T1bSM1期癌患者可以内镜治疗，但对于存在脉管侵犯和深度超出SM1期患者需追加后续治疗及密切随访淋巴结转移情况,建议患者在术后3个月和1年后复查内镜，并结合超声内镜和CT检查[28,33]。对于T1bSM2期癌或T1bSM3期癌患者，2015年欧洲内镜指南中推荐手术切除病灶及侵犯的淋巴结[14]。对于完全切除的T1aM1- 2期癌食管癌,建议每年复查内镜。
早期和浅表性食管鳞状细胞癌的内镜治疗还包括射频消融术、光动力疗法、氩离子凝固术、激光疗法等非切除治疗,这些方法可单独使用，也可与内镜切除治疗联合使用。有研究证实,射频消融术对中度和高度上皮内瘤变及T1aM1- M2期癌的患者其治疗12个月的完全根除率是84%,狭窄发生率为21%,但是由于非切除治疗不能对病变进行病理分析，无法评估是否出现淋巴结转移，患者可能需再次内镜或手术治疗且治疗费用高，目前对于内镜下非切除治疗的适应证及远期效果尚未明确[34]。

食管癌发病率高，发病原因多而复杂，我国以鳞状细胞癌发病为主，目前对于早期和浅表性食管癌的内镜下治疗有EMR、ESD和内镜下非切除治疗等,其中ESD因其完全治愈率高、并发症少及复发率低被推荐作为无淋巴结转移的浅表性食管癌的主要治疗方法,而针对较大病变面积的ESTD，该方法黏膜剥离速度快、根治率高、术后并发症少,但要求术者具备丰富的内镜治疗经验。随着新的内镜治疗方法的应用和推广，越来越多患者将会从中获益。

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