消化道微生态与胰腺疾病

王子恺、周文丽、李闻、孙刚、彭丽华、杨云生
中国人民解放军总医院消化内科，北京　100853

【摘要】：消化道微生态参与人体多种生理及病理过程,是消化领域的研究热点。消化道微生态可能与急慢性胰腺炎和胰腺癌等胰腺疾病关系密切,但学术界很少关注。慢性胰腺炎患者存在肠道菌群结构失衡,并易伴发小肠细菌过度生长。肠道菌群可能与自身免疫性胰腺炎等IgG4相关性疾病关系密切。急性胰腺炎患者存在肠道菌群结构变化,肠道屏障功能受损和细菌移位在急性胰腺炎疾病进展中起重要作用,但不同类型和疾病程度的急性胰腺炎患者肠道菌群结构和功能特征仍不清楚。牙周疾病和口腔微生态失衡会增加罹患胰腺癌的风险,但胰腺癌时肠道菌群的具体变化及作用仍不明确。本文就各类胰腺疾病背景下的消化道微生态研究现状及未来可能的研究方向进行阐述。

【关键词】：消化道微生态;急慢性胰腺炎;胰腺癌;

中图分类号：R576　　文献标志码：A　　文章编号：1005-376X(2019)10-1232-04

DOI编码：10. 1381／j. cnko. cjm. 201910027

Digestive microbiota and pancreatic diseases
WANG Zikai*,ZHOU Wenli,LI, SUNGang, PENG lihua,YANG Yunsheng
Department of Gastroenterology and hepatology,Chinese PLA General hospital,Beijing 100853, China Corresponding author: YANG Yunsheng

【Abstract】：Digestive microbial community participates in a variety of physiological and pathological processes in the human body.  Currently,  limited studies suggest a possible link between digestive microbiota imbalance and various pancreatic diseases such as chronic pancreatitis(CP),  acute pancreatitis(AP) and pancreatic cancer(PC). For example,  patients with CP have an imbalanced composition of the gut microbiota,  and are often accompanied by small intestinal bacterial overgrowth.  Moreover,  the intestinal microflora may be closely related to IgG4-related diseases such as autoimmune pancreatitis.  The abnormal intestinal microbiota is present among patients with AP. The impaired intestinal barrier function and bacterial translocation play an important role in the progression of AP.  However,  the structure and functional characteristics of intestinal microbiota in different types AP are still unclear.  In addition,  current evidence suggests a possible link between periodontal diseases/oral microbiota abnormalities and PC,  but the role of intestinal microbiota in PC remains unknown.  This article describes the current status and further directions of research on digestive microbiota in various pancreatic disorders.

【Keyword】：Digestive microbiota; Acute/chronic pancreatitis; Pancreatic cancer;

１消化道微生态概述

成人胃肠道黏膜面积达300m2,是人体与外界环境相互作用的最大区域,其表面有大量微生物定植,被认为是尚未被充分认识的人体器官。现阶段,消化道微生态研究越来越深入,已有1000多种微生物被鉴定出来[1],包括细菌、真菌和病毒等,其中细菌占绝对优势。消化道细菌中90%以上属于厚壁菌门和拟杆菌门,还有少量来自放线菌门、变形菌门、梭杆菌门和疣微菌门等[2]。人体消化道微生物数量高达100万亿,是体细胞总数的10倍,它们通过消化道黏膜与宿主相互作用。任何破坏宿主―微生物平衡的因素,均可通过消化道微生物群落影响宿主健康状态[3,4]。目前越来越多的证据表明消化道微生物参与了人体健康的维系和诸多疾病的发生发展。

消化道微生态研究的目的在于了解消化道微生物功能及其与人体宿主的交互作用机制。近年来,随着消化道微生物功能研究的不断深入,一些微生物的特定功能被鉴定出来,如柔嫩梭菌群具有重要抗炎特性,罗氏弧菌作为肠道内重要的产丁酸菌可降解膳食纤维等[5]。消化道微生物代谢组学分析可获得更多细菌的功能性信息,进而探寻肠道微生物与宿主潜在的相互作用机制[6]。研究发现膳食纤维可在肠道细菌作用下酵解生成短链脂肪酸(SCFAs),其是肠道上皮细胞及多种细菌重要的能量来源。此外,消化道微生物组具有强大的基因编码功能。有研究建立了一个由900多万非冗余基因组成的整合人体消化道微生物基因集[7],并将其分为个体特异性基因和共同基因。其中个体特异性基因功能集中在细胞壁、膜、包膜生物合成,以及DNA复制、重组和修复等方面,而共同基因功能主要与信号转导途径、能量产生、碳水化合物和氨基酸的运输代谢等有关[7]。

2 消化道微生态与慢性胰腺炎

慢性胰腺炎(CP)是由各种原因引起胰腺的慢性持续性、进展性和炎症性改变,最终导致胰腺不可逆损害,可出现胰腺内、外分泌功能不全。少量研究显示CP患者肠道菌群多样性显著降低,当合并糖尿病时菌群多样性降低更明显。CP时肠道普拉梭菌和布氏瘤胃球菌等相对丰度降低,合并糖尿病时更为显著[8]。普拉梭菌是肠道中含量较高的共生厌氧菌,亦是肠道内重要的产丁酸菌,其有利于结肠上皮细胞能量利用和增殖生长,并可诱导IL-10产生及调节性T细胞的应答[9]。普拉梭菌可通过促进黏液合成及紧密连接蛋白生成改善肠道屏障功能[10]。布氏瘤胃球菌具有独特的降解抗性淀粉的能力,是结肠中降解淀粉的关键菌,其在降解淀粉过程中可产生丁酸,同时产生的能量是结肠上皮细胞和其他菌的重要能量来源。诸多研究发现CP时肠道双歧杆菌含量降低[8,11]。双歧杆菌作为人体消化道常驻菌可通过多种机制发挥有益作用,如参与B族维生素合成、稳定肠黏膜屏障、改善肠道通透性及免疫功能、抑制病原微生物过度生长以及产生SCFAs和乳酸等[12,13]。此外,有研究发现CP患者肠道内肠杆菌科相对丰度增多[11],其可通过促进全身炎症反应进而促进CP的发展。总体上看,目前CP相关消化道微生物群落结构和功能特征仍不清楚,消化道微生态失衡在CP中的作用需要进一步研究明确。

CP患者存在胰腺外分泌功能不全时会出现脂肪泻、体重减轻和维生素缺乏等,临床上通常采用口服胰酶制剂替代治疗缓解上述症状。但随着疾病进展,机体对胰酶替代治疗反应性降低,即使增加胰酶剂量仍不能有效缓解症状[14],这可能和小肠细菌过度生长(SIBO)有关。SIBO是一种吸收不良综合征,可导致小肠内过度发酵和炎症,进而导致脂肪泻、维生素B12缺乏和营养不良等[15]。小肠运动不断将肠内容物推向结肠,回盲瓣能防止含菌量高的结肠内容物反流入小肠,而且肠道内胆汁酸盐和肠黏膜分泌的免疫球蛋白具有杀菌作用,上述机制共同维持小肠内细菌数量处于正常水平,其中任何机制受损均可导致SIBO。CP患者存在多种因素破坏以上机制,进而促进SIBO的发生,如营养吸收不良、大量饮酒、胰液分泌减少、影响胃肠运动功能药物的使用、质子泵抑制剂的使用以及外科手术史等[16,17,18]。一项纳入9项病例对照和横断面研究的荟萃分析显示CP患者SIBO发生率为14%～92%[19],发生率差异较大可能与纳入患者数量、胰腺外分泌功能不全比例、糖尿病比例、既往手术史以及SIBO诊断方法等存在异质性有关。总体上看,SIBO在CP患者当中的发生率显著高于健康人群,未来有必要开展更加标准化的研究。有研究显示伴有SIBO的CP患者接受利福昔明等抗生素治疗可改善其临床症状[20]。总之,CP患者常出现SIBO,其可能加重患者临床症状,降低胰酶替代治疗反应性。临床上常将SIBO与胰腺外分泌功能不全所导致的症状相混淆,而造成胰酶剂量的无意义增加,导致治疗成本提高。我们认为CP患者可进行SIBO检测评估,以及小肠菌群结构和功能的深入研究。

3 消化道微生态与自身免疫性胰腺炎

自身免疫胰腺炎(AIP)是一种自身免疫性疾病,与IgG4相关性疾病胰腺受累有关,其病因仍不明确。有观点认为肠道菌群和多种IgG4相关性疾病相关[21],肠道菌群失衡可能介导AIP的发生发展。有研究将小鼠持续接种大肠埃希菌8周,发现小鼠胰腺出现以导管为中心的纤维化,小鼠血清内出现抗碳酸酐酶、抗乳铁蛋白抗体和抗核抗体,因此提出了细菌诱导AIP的发病机制[22]。另有研究发现大肠埃希菌可诱导小鼠出现AIP样胰腺炎症,接种大肠埃希菌后的小鼠血清中出现高水平的抗乳铁蛋白和抗碳酸酐酶Ⅱ[23],进一步验证了细菌在AIP发生发展中的作用。另外,有观点认为幽门螺杆菌(H.pylori)感染与AIP关系密切[24]。总之,消化道微生态在AIP发生发展中的作用值得深入研究。

4 消化道微生态与急性胰腺炎

急性胰腺炎(AP)是多种病因导致胰酶激活后作用在胰腺组织后产生的局部炎症反应。重症AP早期因大量细胞因子释放可引起全身炎症反应综合征和多器官功能衰竭,后续因肠道屏障功能障碍和细菌移位出现胰腺组织坏死和感染。急性坏死性胰腺炎早期即出现小肠传输速度减慢,肠道蠕动和收缩等功能受损[25,26],当肠道功能受损达一定程度时小肠开始出现结肠源性细菌定植并大量繁殖,出现SIBO,过度繁殖的细菌主要包括大肠埃希菌和肠球菌属等[27],而双歧杆菌等有益菌属显著减少[28]。有荟萃分析显示约60%的重症AP患者存在肠道屏障功能障碍,其和疾病严重程度正相关[29]。AP时肠道微循环障碍导致缺血再灌注损伤,氧自由基释放增多,造成黏液层破坏,对肠道上皮细胞的保护作用减弱。而微循环障碍等可直接损伤肠道上皮细胞,进而导致肠道通透性显著增加,其在AP败血症发生过程中起着关键作用。
目前缺乏对不同类型和疾病阶段的AP患者肠道菌群结构和多样性的研究。一项纳入44例重症AP、32例轻型AP和32例健康人的研究显示[28],AP患者粪便中肠杆菌科和肠球菌属均高于健康人,轻型和重症AP间无显著差异,AP时肠道双歧杆菌含量降低。液体复苏和早期肠内营养是重症AP的有效治疗策略,液体复苏可以增加有效循环血量并减少肠缺血[30],早期肠内营养有助于维持肠道黏膜完整性,减少细菌移位,进而降低感染、全身炎症反应和多器官功能障碍、衰竭等发生的风险[31]。无论肠内还是肠外营养,均可对肠道菌群产生影响,这也验证了AP患者肠道菌群结构较健康人存在显著差异。体外实验表明益生菌有助于减少肠道细菌移位发生和减轻AP疾病程度[32]。临床试验表明布拉酵母菌可以降低AP患者感染相关并发症并改善预后[33]。但有研究报道AP患者口服包含双歧杆菌、乳杆菌和乳球菌的混合益生菌制剂后死亡率反而增加[34],可能因为大剂量益生菌的使用增加了AP患者的肠道负荷,促进肠道衰竭使疾病恶化。最近一项荟萃分析并未发现益生菌对AP病程有影响,纳入研究所采用的益生菌种类、浓度和治疗持续时间等均存在显著异质性[35]。总体上看,AP相关消化道微生态研究较少,不同类型和疾病程度的AP患者肠道菌群结构和功能仍不清楚,各种益生菌在AP中的治疗作用仍需明确。未来可研发具有潜在治疗作用的益生菌群、菌株,为AP的临床治疗补充微生态干预策略。

5 消化道微生态与胰腺癌

胰腺癌(PC)恶性程度高,预后差,死亡率高,其发病率有逐年上升趋势[36]。PC危险因素包括吸烟、大量饮酒、糖尿病和CP等,这些因素均可使胰腺处于炎症状态[37],而肠道菌群可能在其中发挥重要作用。肠道菌群和CP、糖尿病、吸烟、饮酒、身体质量指数、高脂血症等PC的诸多危险因素密切相关[38]。现阶段,关于PC患者肠道微生物群落结构和功能研究较少,肠道菌群在PC发生发展中的作用仍知之甚少,需要开展深入的研究。目前关于消化道微生态与胰腺癌的研究多集中在口腔微生物群落方面。有研究发现牙周疾病患者发生PC的风险明显增加[39],有荟萃分析研究也得出较为一致的结论[40]。有研究报道PC患者唾液样本中长型奈瑟菌和轻型链球菌丰度降低,而毗邻颗粒链球菌丰度增加[41]。轻型链球菌可抑制致龋细菌生长,其减少会促进牙周炎发生;毗邻颗粒链球菌作为机会致病菌可能与全身炎症状态有关,进而增加罹患PC的风险。另一项前瞻性研究通过对25种抗口腔细菌抗体进行分析,发现牙龈卟啉单胞菌与PC风险增加有关,而抗非病原口腔共生菌抗体与PC风险呈负相关[42]。有研究发现PC患者血清H.pylori抗体阳性率较高,认为H.pylori感染和PC关系密切[43]。总之,胃肠道和口腔微生态失衡可能增加罹患PC的风险,有必要深入开展PC背景下的消化道微生态结构和功能研究,期待未来研发出PC诊疗和判断预后的微生物标志物。

6 结语

目前关于消化道微生态与胰腺疾病的关系研究较少。现有研究显示肠道内低丰度的双歧杆菌属和高丰度的肠杆菌属与胰腺炎症可能存在相关性,消化道菌群失衡、小肠细菌过度生长、肠道屏障功能受损和细菌移位等对急、慢性胰腺炎的影响仍需要进一步研究。消化道微生态与胰腺癌的关系研究较少,多集中在口腔微生态方面,如牙龈卟啉单胞菌和毗邻颗粒链球菌等是胰腺癌的危险因素,而轻型链球菌可能发挥保护性作用。总之,胰腺疾病相关消化道微生态结构和功能特征及其潜在作用机制值得深入研究。

参考文献

[1]Turnbaugh PJ,  Ley RE,  Hamady M,  et al.  The human microbiome project[J].  Nature,  2007,  449(7164):804-810.

[2]Eckburg PB, Bik EM, Bernstein CN, et al. Diversity of the human intestinal microbial flora[J]. Science, 2005, 308(5728):1635-1638.

[3]De Filippo C, Cavalieri D, Di PM, et al. Impact of diet in shaping gut microbiota revealed by a comparative study in children from Europe and rural Africa[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2010, 107(33):14691-14696.

[4]Round JL, Mazmanian SK. The gut microbiota shapes intestinal immune responses during health and disease[J].  Nat Rev Immunol, 2009, 9(5):313-323.

[5]Mirande C, Kadlecikova E, Matulova M, et al. Dietary fibre degradation and fermentation by two xylanolytic bacteria Bacteroides xylanisolvens XB1A and Roseburia intestinalis XB6B4 from the human intestine[J]. J Appl Microbiol, 2010, 109(2):451-460.

[6]Koek MM, Jellema RH, van der Greef J, et al. Quantitative metabolomics based on gas chromatography mass spectrometry:status and perspectives[J]. Metabolomics, 2011, 7(3): 307-328.

[7]Li J, Jia H, Cai X, et al. An integrated catalog of reference genes in the human gut microbiome[J]. Nat Biotechnol, 2014, 32(8): 834-841.

[8]Jandhyala SM, Madhulika A, Deepika G, et al. Altered intestinal microbiota in patients with chronic pancreatitis:implications in diabetes and metabolic abnormalities[J]. Sci Rep, 2017, 7:43640.

[9]Miquel S, Martín R, Rossi O, et al. Faecalibacterium prausnitzii and human intestinal health[J]. Curr Opin Microbiol, 2013, 16(3):255-261.

[10]Louis P, Flint HJ. Diversity, metabolism and microbial ecology of butyrate-producing bacteria from the human large intestine[J]. FEMS Microbiol Lett, 2009, 294(1):1-8.

[11]Gorovits ES, Tokareva EV, Khlynova OV, et al. Complex evaluation of intestine microbiocenosis condition in patients with chronic pancreatitis[J]. Zh Mikrobiol Epidemiol Immunobiol, 2013(4):73-76.

[12]O′Callaghan A, van Sinderen D. Bifidobacteria and their role as members of the human gut microbiota[J]. Front Microbiol, 2016, 7:925.

[13]Memba R, Duggan SN, Ni CHM, et al. The potential role of gut microbiota in pancreatic disease:a systematic review[J]. Pancreatology, 2017, 17(6):867-874.

[14]Pezzilli R, Andriulli A, Bassi C, et al. Exocrine pancreatic insufficiency in adults:a shared position statement of the Italian Association for the Study of the Pancreas[J]. World J Gastroenterol, 2013, 19(44):7930-7946.

[15]Gasbarrini A, Scarpellini E, Gabrielli M, et al. Clinical predictors of small intestinal bacterial overgrowth by duodenal aspirate culture[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2011, 33(12):1378-1379.

[16]Gabbard SL, Lacy BE, Levine GM, et al. The impact of alcohol consumption and cholecystectomy on small intestinal bacterial overgrowth[J]. Dig Dis Sci, 2014, 59(3):638-644.

[17]Lo WK, Chan WW. Proton pump inhibitor use and the risk of small intestinal bacterial overgrowth:a meta-analysis[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2013, 11(5):483-490.

[18]Petrone P, Sarkisyan G, Fernández M, et al. Small intestinal bacterial overgrowth in patients with lower gastrointestinal symptoms and a history of previous abdominal surgery[J]. Arch Surg, 2011, 146(4):444-447.

[19]Capurso G, Signoretti M, Archibugi L, et al. Systematic review and meta-analysis:small intestinal bacterial overgrowth in chronic pancreatitis[J]. United European Gastroenterol J, 2016, 4(5):697-705.

[20]Shah SC, Day LW, Somsouk M, et al. Meta-analysis:antibiotic therapy for small intestinal bacterial overgrowth[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2013, 38(8):925-934.

[21]Kummen M, Holm K, Anmarkrud JA, et al. The gut microbial profile in patients with primary sclerosing cholangitis is distinct from patients with ulcerative colitis without biliary disease and healthy controls[J]. Gut, 2017, 66(4):611-619.

[22]Haruta I, Yanagisawa N, Kawamura S, et al. A mouse model of autoimmune pancreatitis with salivary gland involvement triggered by innate immunity via persistent exposure to avirulent bacteria[J]. Lab Invest, 2010, 90(12):1757-1769.

[23]Yanagisawa N, Haruta I, Shimizu K, et al. Identification of commensal flora-associated antigen as a pathogenetic factor of autoimmune pancreatitis[J]. Pancreatology, 2014, 14(2):100-106.

[24]Guarneri F, Guarneri C, Benvenga S. Helicobacter pylori and autoimmune pancreatitis:role of carbonic anhydrase via molecular mimicry[J]. J Cell Mol Med, 2005, 9(3):741-744.

[25]Fritz S, Hackert T, Hartwig W, et al. Bacterial translocation and infected pancreatic necrosis in acute necrotizing pancreatitis derives from small bowel rather than from colon[J]. Am J Surg, 2010, 200(1):111-117.

[26]Van Felius ID, Akkermans LM, Bosscha K, et al. Interdigestive small bowel motility and duodenal bacterial overgrowth in experimental acute pancreatitis[J]. Neurogastroenterol Motil, 2003, 15(3):267-276.

[27]van Minnen LP, Blom M, Timmerman HM, et al. The use of animal models to study bacterial translocation during acute pancreatitis[J]. J Gastrointest Surg, 2007, 11(5):682-689.

[28]Tan C, Ling Z, Huang Y, et al. Dysbiosis of intestinal microbiota associated with inflammation involved in the progression of acute pancreatitis[J]. Pancreas, 2015, 44(6): 868-875.

[29]Wu LM, Sankaran SJ, Plank LD, et al. Meta-analysis of gut barrier dysfunction in patients with acute pancreatitis[J]. Br J Surg, 2014, 101(13):1644-1656.

[30]Wall I, Badalov N, Baradarian R, et al. Decreased mortality in acute pancreatitis related to early aggressive hydration[J]. Pancreas, 2011, 40(4):547-550.

[31]Al-Omran M, Albalawi ZH, Tashkandi MF, et al. Enteral versus parenteral nutrition for acute pancreatitis[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2010, (1):CD002837.

[32]Akyol S, Mas MR, Comert B, et al. The effect of antibiotic and probiotic combination therapy on secondary pancreatic infections and oxidative stress parameters in experimental acute necrotizing pancreatitis[J]. Pancreas, 2003, 26(4):363-367.

[33]Chiu CC. Randomized clinical trial of techniques for closure of the pancreatic remnant following distal pancreatectomy(Br J Surg 2009;96:602-607)[J]. Br J Surg, 2009, 96(10):1222.

[34]McClave SA, Heyland DK, Wischmeyer PE. Comment on:probiotic prophylaxis in predicted severe acute pancreatitis:a randomized, double-blind, placebo-controlled trial[J]. JPEN J Parenter Enteral Nutr, 2009, 33(4):444-446.

[35]Gou S, Yang Z, Liu T, et al. Use of probiotics in the treatment of severe acute pancreatitis:a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J]. Crit Care, 2014, 18(2):R57.

[36]Rahib L, Smith BD, Aizenberg R, et al. Projecting cancer incidence and deaths to 2030:the unexpected burden of thyroid, liver, and pancreas cancers in the United States[J]. Cancer Res, 2014, 74(11):2913-2921.

[37]Michaud DS, Izard J. Microbiota, oral microbiome, and pancreatic cancer[J]. Cancer J, 2014, 20(3):203-206.

[38]Armougom F, Henry M, Vialettes B, et al. Monitoring bacterial community of human gut microbiota reveals an increase in Lactobacillus in obese patients and Methanogens in anorexic patients[J]. PLoS One, 2009, 4(9):e7125.

[39]Michaud DS, Joshipura K, Giovannucci E, et al. A prospective study of periodontal disease and pancreatic cancer in US male health professionals[J]. J Natl Cancer Inst, 2007, 99(2):171-175.

[40]Maisonneuve P, Amar S, Lowenfels AB. Periodontal disease, edentulism, and pancreatic cancer:a meta-analysis[J]. Ann Oncol, 2017, 28(5):985-995.

[41]Farrell JJ, Zhang L, Zhou H, et al. Variations of oral microbiota are associated with pancreatic diseases including pancreatic cancer[J]. Gut, 2012, 61(4):582-588.

[42]Michaud DS, Izard J, Wilhelm-Benartzi CS, et al. Plasma antibodies to oral bacteria and risk of pancreatic cancer in a large European prospective cohort study[J]. Gut, 2013, 62(12):1764-1770.

[43]Xiao M, Wang Y, Gao Y. Association between Helicobacter pylori infection and pancreatic cancer development:a meta-analysis[J]. PLoS One, 2013, 8(9):e75559.

中国微生态学杂志2019年10月第31卷第10期 

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