ASCCP2019共识指南子宫颈癌前病变管理解读

茅娅男1，尤志学2

(1、南京医科大学第一临床医学院妇科，南京210029；2、南京医科大学第一附属医院妇科，南京210029)

【摘要】2020年美国阴道镜和子宫颈病理学会(ASCCP)发布了2019版基于风险的子宫颈癌筛查异常及癌前病变管理共识指南[1](简称2019版指南)，更换了2012年版异常子宫颈癌筛查和癌前病变管理共识指南(简称2012版指南)和2015年关于HPV检测在子宫颈癌筛查中的临时建议指南。这是继2001年后第4次ASCCP发起的指南修订。对最高级别癌前病变(CINⅢ/AIS)的及时检出和治疗仍是2019版指南的主要目标，本文就该指南中子宫颈癌前病变管理的相关内容进行解读。

【关键词】指南；癌前病变；管理

[中图分类号]R737.33   [文献标志码]A   [文章编号]1004-7379(2020)10-0000-00

Interpretation of ASCCP 2019 Consensus Guidelines for the Management of Cervical Precancerous Lesions

Mao Ya male1，You Zhixue2

(1.Department of Gynecology，First Clinical Medical College of Nanjing Medical University，Nanjing 210029；2.Department of Gynecology，First Affiliated Hospital of Nanjing

Medical University，Nanjing 210029)

【Abstract】In 2020，the American Society of Colposcopy and Cervical Pathology(ASCCP)released the 2019 edition of risk-based consensus guide for abnormal cervical cancer screening and precancerous lesions management[1](referred to as the 2019 edition guide)，replacing the 2012 edition of consensus guide for abnormal cervical cancer screening and precancerous lesions management(referred to as the 2012 edition guide)and the 2015 interim recommended guide for HPV testing in cervical cancer screening.This is the fourth revision of guidelines initiated by ASCCP after 2001.Timely detection and treatment of CIN Ⅲ/AIS is still the main goal of the 2019 edition of the guide.This paper interprets the related contents of cervical precancerous lesions management in the guide.

【Key words】Guide；Precancerous lesions；Management

19世纪末人类就已发现子宫颈浸润性鳞癌周围组织的改变，并逐渐认识到子宫颈鳞癌存在癌前病变。持续高危型HPV感染是发展为癌前病变和癌(CIN Ⅲ+，包括CIN Ⅲ、AIS和癌)的必要条件，对高级别子宫颈异常(CIN Ⅱ+)的检测和治疗，降低了子宫颈癌的发病率和死亡率。

1、子宫颈鳞状上皮内病变的病理诊断

2019版指南使用两级分类的术语[低级别鳞状上皮内病变(low-grade squamous intraepithelial lesions，LSIL)/高级别鳞状上皮内病变(high-grade squamous intraepithelial lesions，HSIL)]报告肛门和下生殖道鳞状上皮内病变的组织病理学诊断，并强调区分HSIL组中的CIN Ⅱ和CIN Ⅲ具有重要的临床意义。推荐使用p16免疫组化染色以辅助说明组织学结 果并指导临床的管理。

解读：2014年WHO提出子宫颈组织病理学诊断报告使用LSIL和HSIL的两级分类，将CIN玉归为LSIL，CIN Ⅱ、CIN Ⅲ归为HSIL[2]。LSIL在临床和形态上表现为HPV的生产型感染，低风险同时合并或未来发展为浸润性癌；HSIL如不治疗，有很大的浸润性癌发展风险。

支持不再区分CIN Ⅱ或CIN Ⅲ的原因：CIN Ⅱ病理诊断的重复性差；CIN Ⅱ、CIN Ⅲ的混合存在，超过半数子宫颈活检的CIN Ⅱ在切除性手术后最终诊断CIN Ⅲ。然而CIN Ⅱ、CIN Ⅲ的合并掩盖了两者不同的生物学行为特性。Ostor等[3]回顾研究显示，33%的CIN Ⅲ可消退，52%病变持续，至少12%的CIN Ⅲ发展为浸润性癌；CIN Ⅱ的生物学转归优于CIN Ⅲ，43%的CIN Ⅱ可消退，27%进展为CIN Ⅲ+。Tainio等[4]对36项研究中3160例CIN Ⅱ转归的Meta分析发现，CIN Ⅱ在24个月消退率达50%，32%持续存在，进展为CIN Ⅲ+风险仅为18%；在小于30岁女性中，CIN Ⅱ消退率高达60%。因此，CIN Ⅱ仅是公认的治疗阈值。在特殊人群中，为体现对生育功能的保护，对阴道镜下子宫颈活检的CIN Ⅱ，可有选择地 采用保守的管理策略，这也是区分HSIL组中CIN Ⅱ和Ⅲ的临床意义所在。

2012年3月，CAP-ASCCP的下生殖道鳞状上皮病变项目[5](Lower Anogenital Squamous Terminology Project，LAST Project)的研究证明p16免疫组化染色阳性，支持组织学HSIL的诊断，同时p16在CIN Ⅱ中的表达差异有着不同的临床意义，p16阴性CIN Ⅱ的临床特征同CIN玉相似，而p16阳性CIN Ⅱ的临床特征同CIN Ⅲ相似。何晓明等[6]对105例子宫颈活检为p16阳性的CIN Ⅱ锥切后的病理对比分析发现，子宫颈活检CIN Ⅱ+的漏诊率为53.54%，证明p16阳性CIN Ⅱ干预的合理性。而近1/4的CIN Ⅱ因p16阴性归为LSIL获益[7]。p16免疫组化染色检测提高了CIN诊断准确性[8-9]。但p16检测存在过度使用与诊断的问题。Miralpeix等[10]对158例、年龄超过18岁、p16阳性的CIN Ⅱ患者随访12个月，57%的CIN Ⅱ能消退。因此，对子宫颈活检CIN Ⅱ的合理管理不仅取决于p16表达。针对CIN玉的研究，王荣敏等[11]纳入438例p16阳性和636例p16阴性的CIN玉的Meta分析显示，p16阳性的CIN玉发生病变进展的风险是p16阴性的6.35倍。虽然，p16阳性对CIN玉病变进展有预测价值，但其p1表达的远期自然病史仍不清楚。2019版指南不推荐p16检测用于形态诊断明确的CIN玉和CIN Ⅲ，并不因p16表达不同而改变其管理方式。

2、组织学高级别鳞状上皮内病变的分层管理

高级别鳞状上皮内病变的治疗可降低发展为浸润性子宫颈癌的风险，最佳管理策略的确定意味着在癌症预防与过度检查和过度治疗之间需取得平衡。2012版指南提出"年轻女性(young women)"的概念，其基本思想是，为最大化保护生育功能而延缓对高级别鳞状上皮内病变治疗。其核心是评估治疗对今后妊娠造成的风险是否超过癌前病变在随访期间进展为癌的风险。虽然，2019版指南不再使用这一概念，代之基于年龄和生育需求采取对高级别鳞状上皮内病变不同的管理，但"最大程度地预防子宫颈癌的同时保护生育功能"的宗旨未变。预防子宫颈癌是一个有利有弊的过程，目前可用的策略不可能将风险降到零。

2.1HSIL(CIN Ⅱ或CIN Ⅲ)的治疗 非妊娠期组织学诊断的HSIL(CIN Ⅲ)，推荐治疗而观察是不可接受的(AII)。非妊娠期组织学诊断的HSIL(CIN Ⅱ)，推荐治疗(BII)。

解读：在新西兰，通过对未治疗CIN Ⅲ的30年长期随访，发生浸润性癌风险为31%，从而证实了CIN Ⅲ的真正恶性潜能[12]。这表明HSIL(CIN Ⅲ)不应予以观察而必须选择治疗(妊娠期除外)的重要性。子宫颈活检检出的高级别鳞状上皮内病变本身存在浸润性癌的风险，活检HSIL(CIN Ⅲ)漏检浸润性癌的风险高达7%[13]。活检HSIL(CIN Ⅱ)漏检浸润 性癌的风险为0.5%~4.5%[13-14]。据此，对HSIL(CIN Ⅱ或CIN Ⅲ)的医学干预(除特殊人群)是各国指南所推荐。

2.2年龄<25岁HSIL(CIN Ⅱ或CIN Ⅲ)的管理 组织学为HSIL(CIN Ⅲ)时推荐切除性治疗，不接受保守处理(EII)。HSIL(CIN Ⅱ)优先选择观察，可接受治疗(BII)。HSIL(CIN Ⅱ，Ⅲ)观察和治疗都是可接受的。观察包括间隔6个月的阴道镜和细胞学。第6个月、12个月的细胞学都低于ASC-H和组织学都低于CIN Ⅱ，推荐在第2次评估后每1年复查1次。如果HSIL(CIN Ⅱ)和 HSIL(CIN Ⅱ，Ⅲ)持续2年，则推荐治疗，当鳞柱交界或病变不能完全可见时，推荐切除性治疗。

解读：基于循证医学的证据，以年龄分层实施对高级别鳞状上皮内病变的管理逐渐被提倡。早在2012年版的加拿大《异常子宫颈细胞和组织学的阴道镜管理指南》就提出以年龄25岁为界对CIN Ⅱ的区别管理[15]。Beachler等[16]统计2000~2013年美国子宫颈癌发生，其中21~25岁年龄段每年子宫颈癌新发病例仅为1.87/100000例。Lee等[17]的一项回顾性研究，150例年龄<25岁、组织学为HSIL(CIN Ⅱ或 CIN Ⅲ)患者24 个月的观察，CIN Ⅱ消退率为74.7%，CIN Ⅲ消退率21.6%。<25岁女性的HSIL(CIN Ⅱ)消退率高，子宫颈癌发生率极低，需对该组人群的 HSIL(CIN Ⅱ)实施更保守管理。但HSIL(CIN Ⅲ)作为直接的癌前病变，在任何年龄均 推荐治疗。

2.3年龄≥25岁，担忧治疗对未来生育有潜在影响的CIN Ⅱ管理 组织学诊断为HSIL(CIN Ⅱ)的患者中，担忧治疗对未来生育的潜在影响超过对子宫颈癌的顾虑，观察是可接受的。但在鳞柱交界或病变的上限不可见，或子宫颈管取样的结果为CIN Ⅱ+或未分级时，不可接受观察(CII)。对于满足观察条件而要求随访者，观察内容包括每6个月的阴道镜检查和基于HPV的检测(单独HPV检测或联合筛查)，持续2年。在随访过程中，间隔6个月，连续2次评估结果低于CIN Ⅱ和ASC-H，应在第2次评估1年后再次基于HPV检测。如果连续3年检测结果为阴性，可纳入长期筛查随访。CIN Ⅱ持续2年，推荐治疗(CII)。

解读：HSIL(CIN Ⅱ)延迟治疗的主要原因是干预措施(切除或消融)后不良妊娠风险增加，同时CIN Ⅱ的生物学转归优于CIN Ⅲ。但有研究发现，未经治疗的CIN人群相较于普通人群本身就有更高的早产风险；虽然发现随着切除深度增加，相应早产风险增加，但在调整潜在的混杂因素后却未发现两者之间的关联。消融治疗被认为对不良妊娠结局几乎无影响，但Cochrane研究认为其证据是低质量的，该结果需谨慎解释[18]。

如何避免子宫颈活检CIN Ⅱ中漏诊浸润癌风险，有别于2012版指南针对≥25岁，HSIL(CIN Ⅱ)可观察的指征，2019版指南更强调需满足阴道镜检查的充分性，即鳞柱交界可见，病灶的边界可见，同时子宫颈管取样为臆CIN玉。之所以2019版指南提出更严格的允许观察的条件，其循证基础仍是阴道镜不充分时的子宫颈取样与子宫颈癌漏诊相关。Costa等[13]回顾研究739例活检为HSIL(CIN Ⅱ或 CIN Ⅲ)而接受锥切的患者，最终病理证实有43例(5.8%)浸润性癌，其中鳞柱交界不可见是子宫颈活检漏诊浸润性癌的高危因素(OR=3.6，P<0.01)。

HSIL(CIN Ⅱ)的进展风险随着观察时间的延长而增加。美国北加利福尼亚凯撒医疗机构(Kaiser Permanente Northern California，KPNC)[19]纳入2417例21~39岁CIN Ⅱ患者，中位随访时间48个月，最终发现CIN Ⅱ进展为CIN Ⅲ+的风险为18%。Tainio等[4]研究也发现，未经治疗的CIN Ⅱ经12、24和36个月进展为CIN Ⅲ+的比例分别为14%、18%和24%。因此，新指南推荐对持续2年的CIN Ⅱ治疗，避免进展到癌风险的增加。

2.4HSIL(CIN Ⅱ或CIN Ⅲ)治疗方式的选择 对高级别鳞状上皮内病变的治疗优选切除性方式[宫颈环形电切术(loop electrosurgical excision procedure，LEEP)，冷刀锥切(cold knife conization，CKC)和激光锥切]，可接受消融治疗(冷冻，激光)(BI)。除非临床研究，非手术性方式，包括局 部药物、治疗性疫苗和其他生物制剂都是不可接受的(DI-II)。初始治疗实施全子宫切除是不可接受的(EII)。

解读：不同于2012版指南建议的治疗方式：当阴道镜检 查充分时，切除性和消融治疗都是可选择的，只有当阴道镜不充分时，才选择切除性手段。2019版指南则将切除性治疗 作为优先选择。切除性治疗的优势：提供完整的组织学标本进行病理检查，从而明确是否存在更高级别病变或腺上皮病变；表明切缘状态，为CIN Ⅱ+的残留或复发提供预测因素和处理依据。一项荟萃分析[20]发现，LEEP术后12个月CIN复发率为26.6%，而冷冻疗法的复发率为31.0%。但另一项荟萃分析[21]显示，冷冻疗法和LEEP术后12个月CIN Ⅱ~Ⅲ(即CIN Ⅱ或CIN Ⅲ)复发率都为5.3%，CKC的复发率为1.4%。

研究发现[22]，阴道镜检查不充分、出现非典型血管、高 级别病变面积≥40mm2及病变的最长线性长度≥10mm等是阴道镜下子宫颈活检HSIL漏诊浸润性癌的高风险因素。因此，要避免存在浸润性癌高风险 HSIL者接受消融的方式。WHO提出不能选择消融方式治疗(特别是冷冻)的HSIL包括：(1)病灶延伸至子宫颈管内；(2)病灶覆盖超过子宫颈表面的75%或延伸超过冷冻头的使用范围。不适宜冷冻疗法还包括：(1)鳞柱交界或病灶顶端不可见；(2)子宫颈管取样诊断为CIN Ⅱ+或CIN未分级；(3)既往有CIN Ⅱ+治疗史；(4)因不充分的活检不能确定组织学诊断；(5)可疑浸润性癌(E III)。

子宫颈切除性手术可提供更多额外的病理信息，同时实现诊断与治疗的双重效果，是处理高级别鳞状上皮内病变的重要方式而被各指南所推荐。切除性手术方式选择LEEP术或CKC? Jiang等[23]对20篇文献包含5079例经LEEP或CKC治疗CIN的荟萃分析发现，LEEP与CKC术后的复发率(RR=1.75，95% CI为0.99~3.11)、切缘阳性率(RR=1.45，95% CI为0.85~2.49)、残余病灶率(RR=1.15，95% CI为0.73~1.81)相比无显著差异，故两者在治疗上是同等有效的。就出血、感染、宫颈管狭窄、不良妊娠结局等并发症而言，LEEP的发生率明显低于CKC[24]。LEEP是"有效和易使用"。"

2012版和2019版指南均提出，不可接受针对高级别鳞状上皮内病变的初始治疗实施全子宫切除。但患者(特别是部分绝经后患者)下生殖道萎缩、子宫颈体积缩小，使得宫颈切除性手术难度增加，甚至无法完成。全子宫切除通常被选择作为部分绝经后HSIL患者。值得注意的是，曹倩文等[25]共纳入1449例阴道镜下子宫颈取样诊断为高级别鳞状上皮内病变的患者回顾性研究发现，绝经组高级别鳞状上皮内病变合并子宫颈癌风险高于未绝经组(9.4% vs 3.8%)，且更易被阴道镜检查漏诊，故不能实施子宫颈切除性手术时的子宫切除术范围的选择，也是临床处理中困难所在。

2.5HSIL(CIN Ⅱ或CIN Ⅲ)治疗后的短期随访 无论切缘状态，推荐6个月后行基于HPV的检测(BII)。如检测阳性，需阴道镜检查和恰当的活检(AII)。≥25岁，当切缘或切除性手术时ECC提示CIN Ⅱ+时，如不担心治疗可能造成对未来妊娠不良结局，可接受重复切除或随访；如选择随访，优选6个月后基于HPV检测，或可接受6个月后的阴道镜检查和ECC。<25岁或担心治疗可能造成对未来妊娠不良结局者，推荐随访。切除性手术后复发的HSIL(CIN Ⅱ+)，无法或者不愿重复切除，推荐全子宫切除术。

解读：不同于2012版指南的根椐不同切缘状况而选择 不同的管理策略，并对切缘阳性者，优先选择在治疗后4~6个月子宫颈细胞学检查和ECC，2019版指南认为无论切缘状 态，均推荐术后6个月的基于HPV的检测。

仅根据切缘状态而实施随访不同的策略，备受争议。优先选择基于HPV的检测是因有证据表明治疗后基于HPV检测是评估疗效最准确的预测因素。Arbyn等[26]的一项纳入97个研究，包含4万多例因CIN Ⅱ+治疗的荟萃分析：切除性 手术后切缘阳性CIN Ⅱ+残留/复发的绝对风险为17%，约是切缘阴性风险的5倍。切缘阳性被认为是病变残留或复发的关键因素，但该指标也仅能预测到56% (95% CI为49%~66%)的病变残留/复发。HPV检测阳性预测CIN Ⅱ+复发/残留的敏感性达91% (95% CI为82%~96%)，并且在切缘阳性和阴性两者无显著差别。Kocken等[27]的一项荟萃分析纳入1513例因CIN Ⅱ或CIN Ⅲ接受切除性手术并进行6个月的随访的患者，结果发现：细胞学、HPV和联合筛查检测出CIN Ⅱ+的敏感性分别为0.79、0.92和0.95，HPV预测CIN Ⅱ+的敏感性高于细胞学(1.15，95% CI为1.06~1.25)；特异性分别为0.81、0.76和0.67，HPV与细胞学具有相似的特异性(0.95，95% CI为0.88~1.02)。

HSIL(CIN Ⅱ或CIN Ⅲ)治疗后切缘阳性是残留/复发的危险因素，但并不支持对这些患者进行系统的重复切除性手术，仅存在病变残留的高危人群适宜再次行切除性手术。但2012、2019版指南均未能明确再次切除性手术的指征，2019版指南则认为，在不担心再次手术可能造成不良的妊娠后果后，可接受再次切除性手术。事实上，为平衡过度治疗和病灶残留漏诊的风险，《欧洲异常宫颈细胞学临床管理指南》和《英国国民健康服务子宫颈癌筛查项目指南》[28-29]均提出：年龄超过50岁的子宫颈内切缘阳性是病灶残留的高风险人群，应重复切除术。曹倩文等[25]研究发现，绝经组[平均年龄(55.7依6.2)岁]内切缘阳性者存在4%的浸润性癌残留，也证明了对年龄超过50岁内切缘阳性再次切除的必要性。对依从性差、无法保证阴道镜及细胞学随访的切缘阴性患者的再切除也是指南推荐的。

一项对CIN Ⅱ+治疗的回顾性分析[30]发现，第6个月HPV检测发现CIN Ⅱ+病变残留/复发的阴性预测值达98.8%。相比于2012版指南将随访时间设置为12个月时，新指南合理缩短术后第一次的复查时间，更有利于结果阴性者解除恐惧心态，且有助于HPV检测结果阳性者及时发现病灶的残留。

2.6HSIL(CIN Ⅱ或CIN Ⅲ)治疗后的长期随访 高级别鳞状上皮内病变治疗6个月基于HPV的检测后，推荐每年HPV或联合筛查直至连续3次阴性(AII)，转为间隔3年、持续至少25年(即使超过65岁)的随访(BII)。对于超过65岁、已完成25年的随访，只要健康条件允许，可接受继续间隔3年的筛查(B III)。解读：KPNC[31]对超过150万例妇女开展的12年的前瞻性队列研究，并根据发生CIN Ⅲ+的5年风险值确定合适的随访间隔即：5年CIN Ⅲ+风险≥0.55%(但<4%)时，随访间隔1年；0.15%~0.54%时，随访间隔3年；<0.15%时，随访间隔5年。CIN Ⅲ治疗后的1年、2年和3年联合筛查/HPV结果阴性时，5年CIN Ⅲ+风险分别为1.7%/2.0% 、0.68%/0.91%和0.35%/0.44%。获得第3次HPV结果阴性后，5年CIN Ⅲ+风险仍高于0.15%故而不能转为间隔5年常规筛查，选择间隔3年后的基于HPV检测是安全的。

一项基于人口统计的队列研究[32]发现，因组织学高级别鳞状上皮内病变治疗后的人群中子宫颈癌发生风险增至2倍，风险至少持续25年且年龄超过50岁的患者风险更会增加。加拿大的一项针对37142例妇女的大型研究[33]也显示，因子宫颈上皮内病变(CIN)治疗的妇女患子宫颈癌风险高于普通人群，持续18年。英国的研究证明接受CIN治疗的妇女在治疗后的8年中累积子宫颈癌风险为0.58%，约为普通人群的5倍。每年约2400例罹患子宫颈癌的妇女中，390例(16%)曾接受过CIN治疗[34]。2019版指南通过延长随访的时间，以保证高级别鳞状上皮内病变治疗后安全，避免浸润性癌的发生。

2.7组织学高级别鳞状上皮内病变，但未具体分类的管理 对组织学高级别鳞状上皮内病变并未具体分类[HSIL或 HSIL(CIN Ⅱ，Ⅲ)]，优先选择治疗(CIII)。

解读：一些病理学家不能区分HSIL、CIN Ⅱ和CIN Ⅲ以明确诊断，这些未具体分类的高级别鳞状上皮内病变被称为HSIL或HSIL(CIN Ⅱ或CIN Ⅲ)。不同于组织学诊断明确的HSIL(CIN Ⅱ)或HSIL(CIN Ⅲ)，由于诊断的不明确性决定HSIL管理有别于上述两种情况。2012版指南在管理未分类HSIL时，将"年轻女性"、阴道镜检查充分者，可接受治疗或观察。但2019版指南认为未分类HSIL存在无法排除CIN Ⅲ的风险，对未分类HSIL的处理更为谨慎，将治疗作为优先选项。

3、组织学原位腺癌(adenocarcinoma in situ，AIS)的管理 

2019版指南是参照的美国妇科肿瘤学会的循证回顾和建议。

3.1组织学AIS的初始管理 子宫颈活检为AIS的所有患者均应实施子宫颈的诊断性切除术(即使计划实施子宫切除术)，以排除浸润性癌可能。切除标本深度至少为10mm为首选，对于不担心治疗对未来妊娠的影响的患者，可增加到18~20mm。

解读：AIS被确认是子宫颈浸润性腺癌的唯一前驱病变，当在子宫颈活检为AIS时，约15%与浸润性腺癌共存。因此，评估的下一步是行子宫颈切除性手术，以确认诊断，包括疾病的程度与是否合并鳞状上皮病变。无诊断性切除手术不能排除浸润性癌。早期观点认为CKC较LEEP往往更能获得完整标本和达到足够深度，但一项包含18个研究的荟萃分析[35]结果显示，LEEP切缘阳性率(44.0%)高于CKC (28.8%，RR 1.55，95% CI为1.34~1.80)，但两者的病变残留率(LEEP 9.1% vs CKC 11.0%)与复发率(LEEP 7.0% vs CKC 5.6%)均无明显差异。2012版、2019版指南都强调必须保持切除标本的完整和边缘的可解释性，并避免为达到切除的深度而采用LEEP"牛仔帽"式(即在第一片切除后，切除第二片组织)子宫颈切除。如LEEP不能实现完整切除，则优先选择CKC。而事实上，仍有指南推荐CKC是处理AIS的金标准[36]。

AIS病变通常延伸到宫颈管，85%以上的AIS为单中心病变，发生于鳞柱交界处以上，以连续的方式向子宫颈管延伸，接近15%为多中心不连续方式分布。研究发现[37]，78%的AIS病例，颈管内病灶距宫颈外口不到20mm，没有>29.9mm者。Nicklin等[38]回顾研究37例AIS病例发现，<36岁的AIS平均线性长度为5.6mm，≥36岁为10.5mm。对于浸润性腺癌的病灶分布同样有重要的临床意义，60%位于子宫颈管下1/3，20%位于子宫颈管下2/3，10%可位于整个子宫颈管，还有3%~6%位于子宫颈管的中或上1/3[39]。2019版指南首次明确了子宫颈切除性手术的深度，但与2019版的意大利阴道镜和子宫颈病理学会的制定的临床实践指南不同。该指南认为[40]，阴道镜检查充分时，切除的深度至少10~15mm，阴道镜检查不充分，切除深度20~25mm。笼统地将3型切除作为AIS常规切除模式也是指南推荐[15，36]。总之，切除的深度需考虑的因素包括：患者年龄、生育要求和阴道镜下特征。切除性手术的同时，子宫颈管内取样作为评估是否病变残留的依据。

3.2初始诊断程序之后的管理 对于诊断性切除为AIS伴切缘阴性者优先选择单纯全子宫切除治疗。生殖年龄，有生育需求，患者愿意并能遵守监测建议，可接受保留生育功能的管理。对于切缘阳性者，不管将来是否选择全子宫切除，优选再次切除性手术以取得切缘阴性，如果多次的切除尝试后仍不能达到阴性切缘，则不推荐保留生育功能管理。

解读：AIS子宫颈切除性标本的切缘状态是一个必须考虑的临床病理特征，切缘阳性与病变残留(包括浸润性癌)相关。然而，切除标本的切缘阴性并不保证完整切除了病灶，切缘阴性的阴性预测值有限。

Salani等[41]分析了1278例AIS子宫颈切除性手术，平均随访39.2个月后，切缘阳性者与切缘阴性者比较，前者的病变残留率(52.8% vs 20.3%)、复发率(19.4% vs 2.6%)和浸润性癌检出率(5.2% vs 0.7%)更高。另1项荟萃分析[42]纳入2125例因AIS接受切除性手术患者，发现切缘阳性者比阴性者的病变残留率(49.3% vs 16.5%)和浸润性癌的检出率(5.9% vs 0.6%)高；对1277例AIS切除性手术后病变复发和进展的分析，平均随访12~120个月，切缘阳性者比阴性者的AIS复发率(17.0% vs 3.0%)、进展为浸润性癌的概率(3.7% vs<1%)都高。

即使已确定了子宫切除计划，AIS 子宫颈切除性标本切 缘阳性者须再次实施切除性手术以期获得阴性切缘。对于重复了切除程序或最大化切除尝试后切缘仍阳性者，存在隐匿性浸润性癌的风险，美国妇科肿瘤协会(Society of Gyneco-logic Oncology，SGO)2019版 AIS管理指南[43]指出，可接受改良根治性子宫切除术或根治性子宫颈切除术(有生育需求者)。现有的证据也认为，即使不能实现阴性切缘，单纯的全子宫切除术也是可以接受的。

尽管鳞状细胞癌前体(如CIN Ⅲ)检测和治疗的增加与侵袭性鳞状细胞癌发病率的降低有关，但在子宫颈腺癌中没有证实同样的结果，由于诊断和监测AIS的挑战。取得阴性切缘时，全子宫切除术是完成生育妇女的标准术式。

3.3AIS保留生育功能的管理 推荐每6个月联合筛查和子宫颈管取样持续至少3年，然后每年1次、持续至少2年，或者直至全子宫切除。对于连续5年的联合筛查和子宫颈管取样均为阴性者，可接受每3年1次无限期的筛查随访。对于在监测期间HPV检测和宫颈内取样结果持续阴性，分娩后继续监测是可以接受的。对于在监测期间HPV检测结果呈阳性或细胞学/组织学结果异常的患者，优先选择在分 娩结束后行全子宫切除术。

解读：2012版指南采纳AIS子宫颈切除性手术后切缘阴 性时持续AIS风险小于10%，浸润性癌风险小于1%[41-42]。对于保留生育功能的管理，目前仍无最佳监测策略的证据。HPV阳性是疾病复发和进展的最强预测因子[44-45]。HPV检测对持续性、复发性或进展性疾病的敏感性为90%，而细胞学检测的敏感性为60%。治疗后HPV检测结果阴性者均无复发，AIS患者清除HPV的中位时间比CIN患者更长，因此建议延长监测时间。

2012版指南仅提出术后6个月的联合筛查和子宫颈管内取样和对未行子宫切除术者的长期随访。2019版指南则更加具体，相比较其它国家级指南也是最严格的随访策略。

4、妊娠期子宫颈高级别上皮内病变的管理

在妊娠期首次阴道镜检查发现组织学HSIL(CIN Ⅱ或CIN Ⅲ)，优先选择每12周或24周的阴道镜和实验室检查(细胞学/依据年龄的HPV)，可接受延迟至产后4周阴道镜检查(BⅡ)。阴道镜检查时发现可疑浸润性癌或怀疑病变进展时可接受重复活检(BⅡ)。不推荐在妊娠期治疗HSIL(CIN Ⅱ或CIN Ⅲ)(DⅡ)，在妊娠期阴道镜检查发现的AIS优先选择咨询妇科肿瘤专家，可接受由技术熟练的妇科专家进行阴道镜下的诊断和治疗(CⅢ)。妊娠期诊断的HSIL(CIN Ⅱ或CIN Ⅲ)，如果在产后阴道镜下缺乏病灶，推荐全方面的诊断评估，不推荐立即治疗(BⅡ)。

解读：在对妊娠期高级别子宫颈上皮内病变的诊断和管理时，须认识到癌症的威胁以及诊断和治疗的干预对妊娠潜在的危害，以期达到维持胎儿的成熟与存活，并最大限度避 免伤害母体的生命和健康为原则。研究发现，妊娠不是高级别鳞状上皮内病变进展的风险因素，产后自发逆转率达48%~70%[46]，这就奠定了延迟治疗妊娠期高级别鳞状上皮内病变的基础。孕期阴道镜检查的目的是发现和排除浸润性癌的存在，并通过阴道镜检查可避免高级别鳞状上皮内病变在妊娠期治疗。妊娠期不同观察策略的有效性至今没有证实，不同于2012版指南要求妊娠期间隔12周阴道镜和子宫颈细胞学随访的要求，新版指南对随访间隔时间的修订较为宽泛，且与2012年加拿大指南中要求产后6~8周阴道镜重新评估较为一致[15]。

妊娠期宫颈活检发现AIS的管理重点仍是AIS合并或进展为浸润性癌的风险。2019版指南仅笼统提到妊娠期AIS的管理，但未提出具体方式，根据SGO管理指南，妊娠期AIS的管理与HSIL相似，在缺乏浸润性癌的证据时不推荐 切除性手术，切除性手术可延迟到产后实施(优先选择产后6~8周，也可接受产后4周)[43]。

参考文献

[1]Perkins RB，Guido RS，Castle PE，et al.2019 ASCCP risk-based management consensus guidelines for abnormal cer-vical cancer screening tests and cancer precursors[J].J Lower Genital Tract Dis，2020，24(2)：102-131.

[2]Kuman RJ，Carcangiu ML，Herrington CS，et al.WHO classification of tumors of femal reproductive organs[M].4th eds.Lyon：IARC Press，2014：8-253.

[3]Ostor AG.Natural history of cervical intraepithelial neo-plasia：a critical review[J].Int J Gynecol Pathol，1993，12(2)：186-192 

[4]Tainio K，Athanasiou A，Tikkinen KAO，et al.Clinical course of untreated cervical intraepithelial neoplasia grade 2 under active surveillance：systematic review and meta-analysis[J].BMJ，2018，360：k499 

[5]Darragh TM，Colgan TJ，Cox JT，et al.The Lower Anogeni-tal Squamous Terminology Standardization Project forHPV-Associated Lesions：background and consensus rec-ommendations from the College of American Pathologists and the American Society for Colposcopy and Cervical Pa-thology[J].Arch Pathol Lab Med，2012，136(10)：1266-1297.

[6]何晓明，吴敏霞，尤志学，等.阴道镜直视下宫颈活检诊 断 CINII 中漏诊 CINII 以上病变的研究及意义[J].现 代妇产科进展，2016，25(7)：481-485.

[7]Castle PE，Adcock R，Cuzick J，et al.Relationships ofp16immunohistochemistry and other biomarkers with diagnoses of cervical abnormalities：implications for LAST terminolo-gy[J].Arch Pathol Lab Med，2020，144(6)：725-734.

[8]Horn LC，Reichert A，Oster A，et al.Immunostaining for p16INK4a used as a conjunctive tool improve interobserv-er agreement of the histologic diagnosis of cervical intraep-ithelial neoplasia[J].AM J Surg Pathol，2008，32 (4)：502-512.

[9]Bergeron C，Ordi J，Schmidt D，et al.Conjunctive p16INK4a testing significantly increase accuracy in di-agnosing high-grade cervical intraepithelial neoplasia[J].Am J Clin Pathol，2010，133(3)：395-406.

[10]Miralpeix E，Genoves J，Maria Sole-Sedeno J，et al.Use-fulness of p16INK4a staining for managing histological high-grade squamous intraepithelial cervical lesions[J].Modern Pathol，2017，30(2)：304-310.

[11]王荣敏，尤志学.p16蛋白表达与CINI病变进展关系的Meta分析[J].现代妇产科进展，2015，24(8)：609-610.

[12]McCredie MR，Sharples KJ，Paul C，et al.Natural history of cervical neoplasia and risk of invasive cancer in women with cervical intraepithelial neoplasia 3：a retro-spective cohort study[J].Lancet Oncol，2008，9(5)：425-434.

[13]Costa S，Nuzzo MD，Rubino A，et al.Independent deter-minants of inaccuracy of colposcopically directed punch biopsy of the cervix[J].Gynecol Oncol，2003，90 (1)：57-63

[14]Pretorius RG，Belinson JL.Loop electrosurgical excision procedure or cervical conization to exclude cervical canc-er before simple hysterectomy[J].J Lower Genit Tract Dis，2020，24(2)：202-205

[15]Bentley J.Colposcopic management of abnormal cervical cytology and histology[J].JOGC，2012，34 (12)：1188-1202.

[16]Beachler DC，Tota JE，Silver MI，et al.Trends in cervical cancer incidence in younger US women from 2000 to 2013[J].Gynecol Oncol，2017，144(2)：391-395.

[17]Lee MH，Finlayson SJ，Gukova K，et al.Outcomes of con-servative management of high grade squamous intraepi-thelial lesions in young women[J].J Lower Genit Tract Dis，2018，22(3)：212-218.

[18]Martin-Hirsch PP，Paraskevaidis E，Bryant A，et al.Sur-gery for cervical intraepithelial neoplasia[J].Cochrane Database Syst Rev，2013，12：CD001318.

[19]Silver MI，Gage JC，Schiffman M，et al.Clinical outcomes after conservative management of cervical intraepithelial neoplasia Grade 2 (CIN2)in women ages 21-39 years[J].Cancer Prev Res (Phila)，2018，11(3)：165-170.

[20]D'Alessandro P，Arduino B，Borgo M，et al.Loop electro-surgical excision procedure versus cryotherapy in the treatment of cervical intraepithelial neoplasia：a systemat-ic review and meta-analysis of randomized controlled tri-als[J].Gynecol Minim Invasive Ther，2018，7(4)：145-151.

[21]Santesso N，Mustafa RA，Wiercioch W，et al.Systematic reviews and meta-analyses of benefits and harms of cryo-therapy，LEEP，and cold knife conization to treat cervical intraepithelial neoplasia[J].Int J Gynaecol Obstet，2016，132(3)：266-271.

[22]钱晓月，尤志学，曹倩文，等.阴道镜直视下子宫颈活检诊断的HSIL中镜下浸润癌的检出情况及相关影响因素分析[J].中华妇产科杂志，2018，53(9)：613-619 

[23]Jiang YM，Chen CX，Li L.Meta-analysis of cold-knife conization versus loop electrosurgical excision procedure for cervical intraepithelial neoplasia[J].Onco Targets Ther，2016，9：3907-3915 

[24]El-Nashar SA，Shazly SA，Hopkins MR，et al.Loop elec-trosurgical excision procedure instead of cold-knife conization for cervical intraepithelial neoplasia in women with unsatisfactory colposcopic examinations：a systematic review and meta-analysis[J].J Lower Genit Tract Dis，2017，21(2)：129-136 

[25]曹倩文，尤志学，钱晓月，等.绝经后子宫颈高级别鳞 状上皮内病变诊治方式的探讨[J].中华妇产科杂志，2019，54(6)：393-398.

[26]Arbyn M，Redman CWE，Verdoodt F，et al.Incomplete excision of cervical precancer as a predictor of treatment failure：a systematic review and meta-analysis[J].Lan-cet Oncol，2017，18(12)：1665-1679

[27]Kocken M，Uijterwaal MH，de Vries AL，et al.High-risk human papillomavirus testing versus cytology in predic-ting post-treatment disease in women treated for high-grade cervical disease：a systematic review and meta-a-nalysis[J].Gynecol Oncol，2012，125(2)：500-507

[28]Jordan J，Martin-Hirsch P，Arbyn M，et al.European guidelines for clinical management of abnormal cervical cytology，part 2[J].Cytopathol，2009，20(1)：5-16

[29]Luesley D.Colposcopy and programme management：guidelines for the NHS cervical screening programme[M].3nd ed.London：NHS Cancer Screening Pro-grammes，2016：1-108.

[30]Bruhn LV，Andersen SJ.HPV-testing versusHPV-cytolo-gy co-testing to predict the outcome after conization[J].Acta Obstet Gynecol Scand，2018，97(6)：758-765.

[31]Egemen D，Cheung LC，Chen X，et al.Risk estimates supporting the 2019 ASCCP risk-based management consensus guidelines[J].J Lower Genit Tract Dis，2020，24(2)：132-143.

[32]Strander B，Andersson-Ellstrom A，Milsom I.Long term risk of invasive cancer after treatment for cervical intra-epithelial neoplasia grade 3：population based cohort study[J].BMJ(Clinical research ed.)，2007，335(7629)：1077.

[33]Melnikow J，McGahan C，Sawaya GF，et al.Cervical in-traepithelial neoplasia outcomes after treatment：long-term follow-up from the British Columbia Cohort Study[J].J Natl Cancer Inst，2009，101(10)：721-728.

[34]Soutter WP，Sasieni P，Panoskaltsis T.Long-term risk of invasive cervical cancer after treatment of squamous cer-vical intraepithelial neoplasia[J].Int J Cancer，2006，118(8)：2048-2055.

[35]Jiang Y，Chen C.Comparison of cold-knife conization versus loop electrosurgical excision for cervical adeno-carcinoma in situ (ACIS)：a systematic review and me-ta-analysis[J].PloS One，2017，12(1)：e0170587.

[36]Cancer Council Australia Cervical Cancer Screening Guidelines Working Party.National Cervical Screening Program：Guidelines for the management of screen-de-tected abnormalities，screening in specific populations and investigation of abnormal vaginal bleeding[EB/OL].Sydney：Cancer Council Astralia 2020[2020-06-26].

[37]Bertrand M，Lickrish GM，Colgan TJ.The anatomic distri-bution of cervical adenocarcinoma in situ：implications for treatment[J].Am J Obstet Gynecol，1987，157 (1)：21-25.

[38]Nicklin JL，Wright RG，Bell JR，et al.A clinicopathologi-cal study of adenocarcinoma in situ of the cervix.The in-fluence of cervicalHPV infection and other factors，and the role of conservative surgery[J].Aust N Z J Obstet Gynaecol，1991，31(2)：179-183.

[39]刘值华，章文华.宫颈癌前病变阴道镜检查与治疗[M].北京：人民卫生出版社，2019.

[40]Ciavattini A，Giannella L，Delli Carpini G，et al.Adeno-carcinoma in situ of the uterine cervix：Clinical practice guidelines from the Italian society of colposcopy and cer-vical pathology(SICPCV)[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2019，240：273-277.

[41]Salani R，Puri I，Bristow RE.Adenocarcinoma in situ of the uterine cervix：a meta analysis of 1278 patients evalu-ating the predictive value of conization margins tatus[J].Am J Obstet Gynecol，2009，200(2)：182.e1-5.

[42]Baalbergen A，Helmerhorst TJ.Adenocarcinoma in situ of the uterine cervix：a systematic review[J].Int J Gynecol Cancer，2014，24(9)：1543-1548.

[43]Teoh D，Musa F，Salani R，et al.Diagnosis and manage-ment of adenocarcinoma in situ：a society of gynecologic oncology evidence-based review and recommendations[J].Obstet Gynecol，2020，135(4)：869-878.

[44]Costa S，Venturoli S，Negri G，et al.Factors predicting the outcome of conservatively treated adenocarcinoma in situ of the uterine cervix：an analysis of 166 cases[J].Gyne-col Oncol，2012，124(3)：490-495.

[45]Costa S，Venturoli S，Origoni M，et al.Performance ofHPV DNA testing in the follow-up after treatment of high-grade cervical lesions，adenocarcinoma in situ(AIS)and microinvasive carcinoma[J].Ecancer Med Sci，2015，9：528.

[46]Origoni M，Salvatore S，Perino A，et al.Cervical intraepi-thelial neoplasia(CIN)in pregnancy：the state of the art[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci，2014，18(6)：851-860.

(现代妇产科进展2020年10月第29卷第10期)

本文内容由振东健康网整理发布