PET/CT预测非小细胞肺癌表皮生长因子受体突变的研究进展

赵宏跃，李勇

（哈尔滨医科大学附属第一医院，黑龙江哈尔滨150001）

【摘要】表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变在肺癌的启动及进展中至关重要，EGFR酪氨酸激酶抑制剂能阻断这一过程，实现了对肺癌的靶向治疗。目前，EGFR酪氨酸激酶抑制剂的应用要通过基因检测明确EGFR基因状态，而临床实践及基因检测方法存在一些问题，导致基因检测结果不易获得。正电子发射计算机断层显像（PET/CT）已广泛应用于肿瘤诊断及治疗等方面，近年研究显示氟［18F］标记的氟代脱氧葡萄糖代谢参数、新型分子探针及影像组学可协助临床在无法获得基因情况时检测EGFR基因状态及对突变类型进行分类，实现精准治疗。全文就近年来应用PET/CT预测非小细胞肺癌中EGFR突变的研究进展进行综述。

【关键词】：肺腺癌；PET/CT；表皮生长因子受体；分子探针；影像组学

中图分类号：R734.2文献标识码：A

Advances on PET/CT in Predicting Epidermal Growth Factor Receptor Mutations in Non-small Cell Lung Cancer ZHAO Hong-yue ，LI Yong（The First Affiliated Hospital of Harbin Medical University ，Harbin 150001 ，China ）Abstract ： Epidermal growth factor receptor(EGFR) mutations are critical in the initiation and progression of lung cancer ， and EGFR tyrosine kinase inhibitor (EGFR-TKI) can block this process ， thus achieving targeted therapy for lung cancer. At present ，the application of EGFR-TKI requires the identification of EGFR gene status through gene detection ，but there are some problems of gene detection methods in clinical practice ，resulting in the difficulty to obtain the accurate results.Positron emission tomography/computed tomography(PET/CT) has been widely used in the diagnosis and treatment of tumors ，and re-cent studies have shown that the 18 F-fluorodeoxyglucose ( 18 F-FDG) metabolic parameters can assist the detection of EGFR gene status and mutation types when EGFR gene status are not available clinically ，so as to achieve precision therapy. In this review ， the recent advances in the application of PET/CT to predict EGFR mutations in non-small cell lung cancer are reviewed.Subject words ：lung adenocarcinoma ；PET/CT ；EGFR ；molecular probes； radiomics.

2018年全球肺癌发病人数为209.4万，死亡人数为176.1万［1］。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）约占85%，而肺腺癌（lung adenocar-cinoma，ADC）是最常见的NSCLC类型［2］。基础研究显示，表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变在肺癌的启动及进展中至关重要。当肺癌细胞发生EGFR突变时，EGFR可不依靠配体结合便启动下游通路，从而诱使肺癌细胞生长、转移和侵袭。随着分子生物技术的发展，Gefitinib及Erlotinib、Afatinib、Osimertinib等三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptortyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）相继问世。尽管三代EGFR-TKI在药理机制上略有不同，但主要作用是与EGFR细胞内酪氨酸激酶域结合，占据ATP的结合位置，抑制下游信号的传递，进而达到靶向治疗肿瘤的目的［3-5］。临床试验显示，EGFR-TKI对EGFR突变型NSCLC的治疗效果要优于常规化疗，但在EGFR野生型中使用基于顺铂的化疗方案有更好的效果［6］。60%患者通常会因EGFR基因发生第2个位点的突变，即Thr790Met(T790M)突变，在第一代EGFR-TKI应用的9～12个月后出现耐药性，此时的治疗方案应转为铂制剂和/或Osimertinib［7］。因此，明确EGFR基因的状态是EGFR-TKI靶向治疗过程中的重要环节。以往的研究发现，无吸烟史和腺癌的亚洲女性患者更有可能发生EGFR突变，但这些不足以作为判断EGFR突变的准确标准。目前，确定EGFR突变的方法，以取得组织或体液（血液、胸水、尿液等体液中的循环肿瘤细胞或肿瘤DNA）后进行基因检测作为标准。然而，识别突变状态的检测方法可能受到侵袭性操作、检测时间长、组织样本可用性和肿瘤异质性导致的采样误差等问题的限制［8-10］。因此，需寻找一种非侵入性的、直接的放射学方法来协助临床早期检测EGFR突变状态。作为结合解剖学及分子影像学两者优势的检查设备，正电子发射计算机断层显像（positron emission computed tomography，PET/CT）在肿瘤的评估和治疗中发挥着越来越重要的作用。近年发现，其18F-FDG代谢参数、新型分子探针及影像组学可以协助临床检测EGFR基因情况以及对EGFR突变类型进行分类，能在一定程度上补充目前基因检测方法的局限性。

1、18F-FDG代谢参数与EGFR突变

基础研究显示在EGFR突变的肺癌细胞中，EGFR信号通路具有维持肿瘤细胞的有氧糖酵解的作用，同时EGFR-TKI能够降低并逆转肺癌细胞的Warburg效应，降低肺癌细胞对葡萄糖的消耗［11-12］，说明EGFR突变与肺癌细胞的糖代谢密切相关。18F-FDG是一种PET/CT最常使用的代谢显像剂，临床使用最大标准化摄取值(maximum standard uptakevalue，SUVmax)等18F-FDG代谢参数，反映病灶细胞的糖代谢情况及增殖能力，因此有学者猜想这些参数可能与EGFR突变存在一定的联系，临床可以利用代谢参数来无创、快速地预测EGFR突变。一些在对NSCLC的研究中发现，存在EGFR突变的病灶的SUVmax值要低于EGFR野生型的病灶，因此可以利用SUVmax值预测EGFR情况［13-14，18，20］。同样，在关于ADC进行的研究中也得出了相同的结论，即较低的SUVmax有助于预测EGFR突变的存在［15-17，19］。Takamochi等［17］回顾性分析了734例肺腺癌患者，发现SUVmax为EGFR突变的独立影响因素，采用SUVmax（≤2.69）预测EGFR的ROC曲线下面积为0.61。然而，在SUVmax与EGFR相关性的研究中出现了一些矛盾的结果。一部分研究认同可以通过FDG摄取情况预测肺腺癌中的EGFR突变，但这些报道中认为EGFR突变型的SUVmax值要高于EGFR野生型［21-22］。另一部研究中发现，尽管EGFR突变型SUVmax值要低于EGFR野生型，但EGFR突变型和野生型的SUVmax差异无统计学意义［23-25］。造成这些争议的原因可能是SUVmax作为单一像素值不能反映整个肿瘤的葡萄糖代谢情况。因此，Liu等［16］探讨了代谢体积(metabolictumorvolume，MTV)，定义为具有高糖酵解活性的肿瘤组织的体积，与肺腺癌中EGFR突变的相关性。他们发现MTV≤11.0cm3能预测EGFR突变（AUC为0.71），而SUVmax值则不行。然而，Minamimoto等［25］认为较低的MTV值与肺腺癌中EGFR突变不具有相关性，而且他们与Yang等［19］及Chung等［23］均认为糖酵解总量(totalle-sionglycolysis，TLG)无法作为预测EGFR突变的独立影响因素。此外，Lee等［24］发现归一化到肺动脉的SUVmax值也无法用来预测EGFR突变。目前来看，关于代谢参数与EGFR突变之间的关系还没有达成统一。这些争议可能是由于实验偏倚、检测方法不同或者是肿瘤细胞复杂的糖酵解方式和周围环境导致的［26］。因此，更深入的分子实验是有必要的，这将有助于解释EGFR突变与SU-Vmax等代谢参数之间的关系。

2、新型分子探针与EGFR突变

18F-FDG代谢参数是通过反映肿瘤细胞糖代谢情况间接与EGFR突变情况发生联系，不具备很好的特异性，会受限于很多因素。此外，18F-FDG代谢参数无法对EGFR突变类型进一步分类。为了更精准地指导EGFR-TKI治疗，有学者对单克隆抗体及EGFR-TKI等能够与EGFR区域结合的物质进行同位素标记，随后根据PET图像上放射性的摄取情况，反映肿瘤细胞中EGFR的表达水平及突变状态［27-39］。以往的研究主要使用86Y、64Cu、89Zr等放射性核素标记EGFR的单克隆抗体（如帕尼单抗和西妥昔单抗）、11C及18F等放射性核素标记EGFR-TKI（PD153035、Gefitinib、Erlotinib和Afatinib）等合成探针。单克隆抗体类探针及11C-PD153035、11C-gefi-tinib、18F-gefitinib、11C-afatinib在反映EGFR蛋白表达水平上有不错的效果，但检测EGFR突变情况的效果不理想［27］。一些报道中显示出11C-erlotinib具有筛选delE746-A750缺失突变的NSCLC患者的能力，但11C-erlotinib无法对L858R突变和T790M突变进行区分，同时也存在着本底摄取较高、正常组织显影等问题，此外11C的半衰期较短，也是临床实际应用的一个局限性［28-31］。随着技术的不断发展，新型探针相继出现，Finlay等［32］合成了11C-AZD9291，Shamni等［33］合成了Erlotinib的类似物6-O-18F-FEE，Song等［34-35］合成了18F-IRS。在动物实验中，特异性识别delE746-A750突变EGFR的同时也一定程度上克服了上述问题。Sun等［36］合成了18F-MPG，在对细胞及荷瘤小鼠模型进行临床前实验后，选取了75例NSCLC患者进行临床试验，通过使用SUVmax≥

2.23诊断delE746-A750突变，与组织活检的一致性达到84.29%。另外，Makino等［37-38］合成的18F-FTP2和18F-HO-J、Goggi等［39］合成的18F-FEWZ可以鉴别L858R突变和T790M突变。综上所述，单克隆抗体类探针及第一、二代TKI探针无法完成EGFR突变状态的检测［27-31］，而第三代TKI探针及其他新型分子探针对突变的EGFR的亲和力和特异性得到了提高，在检测EGFR突变情况及分层中均显示出了不错的效果，但目前的研究多集中在动物实验，临床应用效果还需进一步验证［28-35，37-39］。从基础实验到临床应用还有漫长的过程，但随着关于分子探针研究的不断深入，有希望为临床提供一种无创的EGFR检测手段。

3、影像组学与EGFR突变

影像组学是指从CT、MRI、核医学及超声等医学图像中提取高通量的放射学特征，包括形态学特征、一阶灰度直方图特征、二阶纹理特征、高阶纹理特征、基于滤波或变换的特征等，用于评估肿瘤生物特征和异质性等信息的研究方法，将影像组学特征与基因数据相结合即为影像基因组学［40］。基于CT图像提取的影像组学特征已经证实可以用于筛选EGFR突变［41-42］，然而关于18F-FDGPET/CT图像的影像组学特征与EGFR突变的相关性报道相对较少［45-46］。Yip等［43］在分析348例NSCLC患者的18F-FDGPET图像并评估19项影像组学特征，发现影像组学特征可以表征EGFR突变引起的肿瘤代谢表型的差异，其中逆差距（inverse difference moment）能够显著性区分EGFR突变患者与EGFR野生型患者（AUC=0.67，FDRNoether=0.0032），而且在肺腺癌的亚组中也得出了同样的结论。在随后报道中，Jiang等［44］采用最小绝对值收敛和选择算子法（least absolute shrink-age and selection operator，Lasso）筛选了35个特征（包括18个CT定量特征，13个18F-FDGPET定量特征，4个定性特征），并使用支持向量机（support vecto rmachine，SVM）构建了EGFR阳性/阴性分类模型（AUC=0.95，95%CI：0.88~1.00）。Li等［45］通过提升算法（boosting）构建了EGFR预测模型，他们发现18F-FDGPET/CT影像组学特征与临床特征结合的模型的AUC为0.82，敏感度为82.1%，特异性为82.3%，准确率为82.7%。近期的一篇报道中使用10项18F-FDGPET/CT影像组学特征评分(radiomics signature score，rad-score)和临床因素，通过二元Lo-gistic回归建立了预测肺腺癌中EGFR突变的模型，AUC在训练集为0.86(95%CI：0.80~0.91)，在验证集为0.87(95%CI：0.79~0.95)，显示了良好的预测EGFR突变的性能［46］。值得注意的是，为了证明18FDG-PET/CT图像的影像组学对于EGFR突变进行分层的能力，Nair等［40］利用线性判别分析(linear discriminant analysis，LDA)筛选了LBP_Hist4_5、LBP_Mean_5、LBP_Hist6_3、LBP_Hist5_5等4个18F-FDGPET/CT特征，然后使用机器学习中的多元Logistic回归(multivariate Logistic regression，LR)建立模型，该模型能够用来鉴别delE746-A750和L858R突变（AUC=0.86），敏感度为84.0%，特异性为73.0%，准确率为78.0%。影像组学在检测EGFR基因情况及对EGFR突变进一步分层中显示出了强大潜力，但要注意的是没有一个通用的、标准的扫描和重建参数，感兴趣的勾画方法的不同，都将影响影像组学特征的提取［47-48］。此外，高质量的预测模型需要大量的样本作为数据支持，目前研究的样本量还都相对较少［47-48］。

4、总结

根据EGFR基因状态对患者进行分层，在指导NSCLC患者的EGFR-TKI治疗中十分关键，目前临床对于EGFR基因检测以病理组织及液体标本为标准，然而患者是否能耐受有创检测，并且肿瘤异质性也是一个影响检测结果的问题。18F-FDGPET相关代谢参数与EGFR突变的相关性尚有争议，产生不同的结果的原因还尚未清楚，但普遍认为代谢参数联合临床特征（如性别、吸烟史、腺癌）能够很好地预测EGFR突变，两者之间的关系还需要更加深入的研究阐明。新型分子探针对EGFR突变的预测显示出了很好的效果，然而目前的实验多处于动物实验阶段，临床试验的数据还相对较少，距离临床应用还有很多的工作要做。新型分子探针有希望成为EGFR突变在体检测的强大工具。得益于计算机及人工智能领域的发展，基于18F-FDGPET/CT影像组学对EGFR基因情况的检测展示出了很好的前景，然而研究方案的不同不利于通用稳定的模型的建立，今后需要建立一个标准化的过程和大样本量的研究来进行规范，这将推动组学特征成为无创预测EGFR突变的有效手段。总之，PET/CT将在预测EGFR突变从而指导EGFR-TKI靶向治疗中发挥越来越重要的作用。

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