《中国脑出血诊治指南 2019》更新要点及解读

邓里娜、吴波

专家简介：吴波，四川大学华西医院神经内科副主任，主任医师、教授、博士研究生导师。现任世界卒中组织青年委员；中华医学会神经病学分会脑血管病学组委员兼秘书；四川省医学会神经病学分会青年委员会副主任委员，以及神经病学分会脑血管病学组副组长。主要从事脑血管病的临床与基础研究，包括脑血管疾病的流行病学、病理生理和分子生物学机制。主持国家自然科学基金5项，省部级等其他科研项目多项。以第一作者或通讯作者发表SCI论文30余篇。先后获得四川省科技进步奖一等奖1项、三等奖1项，教育部自然科学一等奖1项。

自2015年《中国脑出血诊治指南 2014》[1](以下简称《指南 2014》)发布以后，脑出血的诊治方法有了较大进展，随着INTERACT-2研究、MISTIE Ⅲ研究，以及CLEAR Ⅲ、重启抗凝治疗的高质量Meta分析等研究结果的陆续公布，产生了很多新的循证医学证据指导临床实践工作，特别是在超早期降压、手术治疗、脑出血抗凝药物重启等方面均取得了重大进展。基于此背景，2019年12月我国发布了《中国脑出血诊治指南 2019》[2](以下简称《指南 2019》)，分别对血肿扩大与点征、病因分型、超早期血压管理、止血药物与病因治疗、深静脉血栓和肺栓塞的防治，外科手术治疗、脑出血复发预防等内容进行修订及增补。以下内容为回顾相关循证医学证据后对《指南 2019》修订及增补内容的解读。

1、修订及增补要点

1.1血肿扩大与点征 《指南 2019》较《指南 2014》突出了监测血肿扩大(hematoma expansion， HE)的重要性(Ⅰ级推荐，A级证据)。指南推荐"点征"作为血肿扩大预测风险的影像学标志，脑出血后数小时内如在CT血管造影(CT angiography，CTA)和增强CT发现"点征"是提示血肿扩大高风险的重要依据(Ⅱ级推荐，B级证据)，在脑出血超急性期可选择性进行该项检查以便预测预后。

1.2病因分型 以往脑出血的分型通常采用出血部位进行分类，将脑出血病因分为原发性、继发性脑出血，《指南 2019》摒弃了以往的分型方式，采用了SMASH-U病因分型[3]将脑出血病因分为：血管结构性损伤、药物、脑淀粉样血管病、系统性疾病、高血压和不明原因。这种病因分类与脑出血后期生存率密切相关，脑出血的病因诊断，有助于在临床实践中进行个体化的诊疗。

1.3早期血压管理 血压升高可影响血肿扩大以及预后[4]，《指南 2019》肯定了超早期降压治疗是安全、有效的，同时也推荐了降压目标：收缩压在150~220mmHg的病患，如无急性降压禁忌证，可于数小时内将收缩压降至130~140 mmHg(Ⅱ级推荐，B级证据)；对于收缩压>220mmHg的病患，可持续静脉药物降压至160mmHg，降压过程需要监测血压，避免降压过度(Ⅱ级推荐，D级证据)。

1.4止血药物与抗栓药物相关脑出血(1)止血药物：《指南2019》特别提出不推荐重组Ⅶa因子(recombinantfactor Ⅶa，rF Ⅶa)用于脑出血的治疗，推荐级别为(Ⅰ级推荐，A级证据)。氨甲环酸能限制脑出血内血肿体积扩大、降低患者早期病死率，但其长期获益性不能确定，不建议无选择的使用(Ⅱ级推荐，A级证据)。(2)针对口服抗凝药(oral anticoagulants，OACs)相关脑出血：《指南 2019》指出在治疗维生素K拮抗剂(华法林)相关性脑出血(haematoma expansion is a major cause of mortality in intracranial haemorrhage related to vita-min K antagonists，VKA-ICH)时，可考虑选择凝血酶原复合物(prothrombin complex concentrate，PCC)替代新鲜冰冻血浆(fresh frozen plasma， FFP)(Ⅱ级推荐，A级证据)，治疗的同时需给予维生素K静注(Ⅰ级推荐，C级证据)。对服用新型口服抗凝药物，如利伐沙班、阿哌沙班、达比加群所致脑出血，条件许可者可选择使用对应拮抗药物(如依达赛珠单抗)。《指南 2019》尤其强调，不推荐常规血小板静脉使用治疗抗血小板药物相关性脑出血(Ⅰ级推荐，A级证据)。

1.5深静脉血栓形成与肺栓塞 脑出血患者作为深静脉血栓形成(deep vein thrombosis，DVT)和肺栓塞的高危人群，其可明显增加病死率[5]。因此，对脑出血患者进行DVT和肺栓塞的防治特别重要。(1)外力压迫装置：《指南 2019》明确指出对瘫痪患者尽早(入院后)使用间断充气加压，不推荐使用弹力袜(Ⅰ级推荐，A级证据)。指南充分肯定了间断充气加压在预防DVT中的作用，也为及早开展脑出血后康复治疗提供了理论依据。(2)抗凝药物：①预防：指南也对药物预防做出了推荐，建议小剂量低分子肝素或普通肝素治疗，用药时机建议为发病后1~4 d在血肿稳定后(Ⅱ级推荐，B级证据)。②治疗：对已发生DVT或肺栓塞症状患者，可考虑抗凝药物或手术治疗(如下腔静脉滤器植入)(Ⅱ级推荐，C级证据)。

1.6外科手术 《指南 2019》对微创手术(minimal invasive surgery，MIS)治疗脑出血进行了强有力的推荐，意见提示针对大多数自发性脑出血患者，MIS是安全的、有助降低病死率(Ⅰ级推荐，A级证据)，微创治疗应尽可能在手术结束后血肿残余体积≤15mL(Ⅱ级推荐，B级证据)。单纯脑室外引流(external ven tricular drainage，EVD)联合重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA)治疗被推荐用于脑室出血，可以有效降低脑室出血重症患者的死亡率(Ⅰ级推荐，A级证据)；EVD联合腰椎穿刺置管引流(以下简称腰穿引流)也建议用于脑室出血的治疗，不过其推荐等级不如联合rt-PA高(Ⅱ级推荐，B级证据)。

1.7脑出血复发预防 《指南 2019》对比《指南2014》对脑出血患者进行了详细的复发风险评估和抗栓治疗选择推荐，以更好地指导临床实际工作。

1.7.1强调降压的目标和时机 所有脑出血患者都应控制血压，发病后即可开始降压治疗，推荐等级为Ⅰ级，证据由C级升为A级。建议降压目标值为130/80mmHg(Ⅱ级推荐，B级证据)。

1.7.2生活方式及危险因素干预 戒烟，限饮酒(避免超过2次/d)，避免药物滥用，阻塞性睡眠呼吸暂停的治疗等，均可能有助预防(Ⅱ级推荐，B级证据)。

1.7.3抗栓治疗 对有抗凝指征患者，脑叶出血不建议长期服用华法林抗凝，非脑叶出血患者可应用抗凝药物；抗血小板单药治疗可应用于所有脑出血患者，推荐等级为Ⅱ级推荐，B级证据。

1.7.4抗栓药物的重启时机 对于有抗栓指征且既往使用抗栓药物的患者，什么时候开始抗栓药物的使用，如何评估其潜在的风险，是临床医生必须面对的问题，《指南 2019》建议至少在发病4周内，对非机械性瓣膜患者而言，口服抗凝药物应避免，但对于低分子肝素等静脉使用，可以根据临床情况进行选择；阿司匹林单药治疗可在脑出血数天后开始(Ⅱ级推荐，B级证据)。

2、临床研究证据

2.1血肿扩大与点征 血肿扩大常见于脑出血后，可以预测早期神经功能恶化[6-7]，导致预后不良。我们在CT平扫中发现许多影像学标志征象，比如黑洞征、混杂征、卫星征、漩涡征、岛征等，这些标志征象可以预测血肿扩大，但特异度和敏感度均不高[8]。或许与阅片医师经验有关，所以选择可靠的影像标志物尤其重要。CTA"点征"目前被认为是预测血肿扩大的标志征象[9]，其发生机制可能是造影剂从破裂的小血管渗漏，预测的敏感度和特异度均较高(分别为91％、89％)。因此，指南只对点征进行了推荐。点征早期(动脉期)预测血肿扩大的敏感度为51%，特异度为85%[10-12]。此后的研究发现：CTA发现点征的时期预示血肿扩大的特异度和敏感度不同，点征显示在延迟CTA预示血肿扩大风险的特异度和敏感度更高，也易在多时相CTA(包括静脉早期、动脉晚期以及延迟像)检出[10，13]。

2.2早期血压管理 ADAPT[14]、ATACH[15]和INTERACT-1[16]研究均显示脑出血后早期收缩压降至140mmHg以下不会增加死亡率。目前指导早期强化降压治疗的研究主要有两个，INTERACT-2和ATACH-2研究。Boulouis等[17]在2017年发表的荟萃分析显示，早期强化降压对降低血肿扩大有利。INTERACT-2研究筛选的收缩压条件在150~220mmHg，对可确定最终结果的2794例急性脑出血患者进行随机分组，标准降压组(保守治疗组，目标收缩压降至180mmHg以下)，以及强化降压组(1h内将目标收缩压降至140mmHg及以下)，研究终点为90d死亡或严重残疾。该结果提示：(1)强化治疗组和标准治疗组因任何原因导致的死亡率相似(分别为11.9%和 12.0%)，在脑出血发病数小时内，强化降压与保守的降压治疗相比较，功能预后更好[18]。(2)收缩压波动越大预后越差，早期、平稳、持续地控制好血压可改善预后[19]。(3)收缩压应控制在一定区间，避免血压波动过大，130~139mmHg是合适的[20]。ATACH-2研究将纳入的1000例收缩压>180mmHg的急性脑出血患者，随机分为标准降压组(收缩压140~179mmHg)、强化降压组(收缩压110~139mmHg)，症状出现后4.5d内静脉注射降压药物(主要为尼卡地平)以降低血压，不过试验因为早期即发生严重不良事件(与治疗有关的肾脏损伤增多)，以及两组主要结局终点相似结果而提前终止，结果显示强化降压并未获益，试验的结果不能推广到大面积脑出血、颅内压升高或脑灌注压受损的患者。因此，在这类患者中，随着收缩压水平的急剧降低而导致整体或局部脑低灌注的可能性仍然是一个值得关注的问题[21]。这两项研究结果的明显差异，可能与血压的管理方式有关(如降压药物的选择，降压的幅度)。ATACH-2研究强调更快、更大幅度降压，但未见明显临床获益。这也提示应制定个体化的强化降压治疗方案，并注意监测血压，避免在治疗中因血压变异性过大、下降过快而导致不良预后。

2.3止血药物与病因治疗

2.3.1止血药物 针对rF Ⅶa的Ⅱ期、Ⅲ期临床试验[22-23]提示：发病4h内应用rF Ⅶa治疗有助于避免血肿进一步扩大，从而改善临床结局，不过当剂量超过80μg/kg时rF Ⅶa并不改善预后，并且导致严重血栓栓塞性不良事件的比例升高，故不推荐常规使用rF Ⅶa。2018年发表的TICH-2研究了氨甲环酸的治疗意义，研究其7d时病死率、90d时主要结局改良的Rankin评分(modified rankin scale， mRS)，结果显示：给予氨甲环酸治疗的脑出血患者出现早期死亡及血肿扩大的比率较安慰剂组更低更少，且可能对血肿体积在30~60mL患者更有益，然而90d时mRS评分未提示明显改善[24]。基于氨甲环酸长期获益性不确定，故指南也不推荐无选择性的使用氨甲环酸。

2.3.2口服抗凝、抗血小板药物相关脑出血Steiner等[25]研究了54例VKA-ICH患者，比较PCC与FFP在治疗VKA-ICH中的疗效，主要终点是研究药物对抗凝逆转的影响，以治疗开始后3h国际标准化比值(international normalized ratio，INR)为1~2或更低的患者比例来测量，如果未达到主要终点，则根据方案给予额外的PCC，次要临床终点是治疗开始后第90天死亡和血肿扩大，研究发现PCC较FFP纠正INR更快，且引起血肿扩大的概率更小；目前尚无更多研究证据指导治疗新型口服抗凝剂相关脑出血，有条件者可选择性使用特异性逆转剂。2016年发表的PATCH是首个对血小板输注治疗抗血小板药物相关脑出血进行研究的随机对照试验[大多数服用阿司匹林，少数服用二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)抑制剂]，研究显示接受血小板静脉使用的患者与标准治疗相比，更易引起严重不良事件(脑出血扩大，泌尿系或肺部感染)，其中最严重的不良事件为脑出血扩大，其出现3个月死亡或功能依赖的比率更高，故不推荐常规血小板静脉使用[26]。不过随着ADP抑制剂使用的广泛性增加，也期待更多关于治疗抗血小板药物相关脑出血治疗的研究。

2.4DVT和肺栓塞2008年和2009年的两项临床试验[27-28]显示脑出血后DVT和肺栓塞常于前2周内发生，明显增加病死率[5]，需要采取设备、药物等措施进行干预。(1)外部压迫装置：以往临床多采用弹力袜和间断充气加压等压迫装置进行预防，CLOTS-3研究显示：入院后即使用间断充气加压的脑出血瘫痪患者与未使用者相比，DVT风险降低，发生率绝对值降低3.6%，强调了间断充气加压的早期使用[29]。CLOTS-1研究显示，使用弹力袜其他并发症(如皮肤破溃、坏死)的发生率增加，也并没有有效预防DVT[30]。因此，CLOTS-3和CLOTS-1这两项研究提示使用间断充气加压进行预防。(2)药物：Paciaroni等[31]的研究显示，对发病早期(1~6d内)脑出血患者使用肝素预防DVT，不会增加再出血风险，且能明显降低肺栓塞的发生风险。(3)下腔静脉滤网置入：对于已发生栓塞事件的脑出血患者，是选择抗凝剂还是进行下腔静脉滤网置入，目前还没有随机对照试验结果[32]。

2.5外科手术

2.5.1脑实质出血的微创手术联合溶栓药物治疗(1)MISTIEⅡ：结果表明无论是否使用rt-PA，微创手术均可以有效地进行血肿清除，联合rt-PA治疗幕上脑出血(≥20mL)可能改善180d神经功能，降低1年时的死亡率(对照组中38%的患者死亡，治疗组20%患者死亡)[33-34]。2019年新近发表的MISTIE Ⅲ研究，肯定了MIS联合rt-PA清除血肿在治疗幕上脑出血(≥30mL)中的疗效，其主要通过减少血肿周围水肿来改善预后，研究终点为良好的功能性结局，定义为在1年时mRS在0~3分患者所占比例，研究发现MIS将血肿减少到15mL或更少时，微创组良好预后比例可增加10.5%，这也提示血肿清除越好，越有利于预后[35]。(2)联合尿激酶：2010年国病数小时内，强化降压与保守的降压治疗相比较，功能预后更好[18]。(2)收缩压波动越大预后越差，早期、平稳、持续地控制好血压可改善预后[19]。(3)收缩压应控制在一定区间，避免血压波动过大，130~139mmHg是合适的[20]。ATACH-2研究将纳入的1000例收缩压>180mmHg的急性脑出血患者，随机分为标准降压组(收缩压140~179 mmHg)、强化降压组(收缩压110~139mmHg)，症状出现后4.5d内静脉注射降压药物(主要为尼卡地平)以降低血压，不过试验因为早期即发生严重不良事件(与治疗有关的肾脏损伤增多)，以及两组主要结局终点相似结果而提前终止，结果显示强化降压并未获益，试验的结果不能推广到大面积脑出血、颅内压升高或脑灌注压受损的患者。因此，在这类患者中，随着收缩压水平的急剧降低而导致整体或局部脑低灌注的可能性仍然是一个值得关注的问题[21]。这两项研究结果的明显差异，可能与血压的管理方式有关(如降压药物的选择，降压的幅度)。ATACH-2研究强调更快、更大幅度降压，但未见明显临床获益。这也提示应制定个体化的强化降压治疗方案，并注意监测血压，避免在治疗中因血压变异性过大、下降过快而导致不良预后。

2.5.2脑室出血 对于脑室出血，常采用脑室外引流进行治疗。CLEARⅢ研究运用EVD联合rt-PA清除脑室出血观察其疗效，研究分为rt-PA组和生理盐水组，研究终点为180d时mRS评分(0~3分)，其结果相似(rt-PA组为48%，生理盐水组为45%)，显示EVD联合rt-PA治疗脑室出血相较生理盐水是安全的，该研究的次要转归指标(180d病死率)，rt-PA组比生理盐水组低(18%vs29%)[39]。2017年的一项Meta分析评估了在EVD+rt-PA治疗基础上，联合腰穿引流治疗脑室出血，分析显示EVD+rt-PA联合腰穿引流能更快速地清除脑室内的出血，降低后续再出血风险，减少以后脑室腹腔引流的手术比例[40]。因此，对于严重的脑室出血，建议在EVD+rt-PA治疗基础上联合腰穿引流，有助改善重症患者预后，不过仍需要更多的研究探讨其神经功能的改善情况。

2.6脑出血复发预防

2.6.1降压2006年Arima等[41]发表的PROGRESS研究发现，降压可降低脑出血复发风险，随访中血压控制越低其复发率越低[42]。但过度降压可能会因为局部或全身的低灌注而导致其他不良事件的发生，故需要合理降压。INTERACT-2研究提示在脑出血发病后可尽快启动降压治疗[18]，降压理想目标值130~139 mmHg[20]。

2.6.2生活方式及其他危险因素 每天>2次的频繁饮酒[43]、服用精神药物[44]、吸烟[45]与血压升高及脑出血相关，应避免。阻塞性睡眠呼吸暂停[46]、肥胖和不良生活方式，也应干预。

2.6.3抗栓药物的使用 抗凝药物的使用可导致脑出血的发病，增加复发风险[47]。对于有抗栓指针的脑出血患者，如何、何时选择抗栓药物治疗，在临床实践中一直都有争议。2017年的一项Meta分析提示，重启抗凝治疗并未增加脑出血复发的风险[48]。出血部位不同，脑出血的病因可能不同，抗凝选择方案也不同。Eckman等[49]研究提示有血栓栓塞高风险的患者，深部出血可考虑抗凝治疗，不建议对脑叶出血(脑淀粉样血管病或是老年患者华法林相关脑叶出血的一个重要原因)患者进行抗凝治疗[50]。目前研究对启动抗凝的时机也有了进展，在出血10周后开始使用整体风险最低，建议至少应在脑出血后4周开始[51]。脑出血后，应对恢复抗血小板治疗进行复发综合风险评估，个体化的选择使用，恢复抗血小板治疗并不会增加脑出血复发风险，未来需要更大的前瞻性研究来评估抗血小板相关脑出血幸存者恢复抗血小板治疗的风险和益处[52]。

《指南 2019》根据现有的临床证据回答了大部分临床问题，对脑出血的救治有了更直观的认识，但仍有许多问题需要解决，且有些建议不够详尽推荐等级也偏低。例如，对于脑出血患者，CT平扫运用更为广泛，怎样能在临床实践中早期通过CT平扫的影像学标志物精准预测血肿扩大？随着新型口服抗凝药物使用增加，如何治疗新型口服抗凝药物相关脑出血？什么时候进行血肿扩大的超早期干预及针对血肿本身的清除，哪种手术方式更优？如何选择脑出血后重启抗凝治疗的最理想时间点？这些问题均尚待进一步研究。不过随着国内外许多高质量临床研究的开展，相信会获得更多、更完善的影响临床实践的证据，以期建立完善的脑出血的系统化急救体系，个体化、规范化地进行各阶段的诊断、治疗、预防，从而更好地指导临床。

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(心脑血管病防治 2021年2月第21卷第1期)

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