胃肠胰神经内分泌肿瘤诊治最新国际指南解读

摘要

神经内分泌肿瘤（NEN）的发病率在不断上升，胃肠道和胰腺是最常见的发病部位。目前，使用较广的胃肠胰NEN国际指南主要包括欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）指南、美国国立综合癌症网络（NCCN）指南、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南和北美神经内分泌肿瘤学会（NANETS）指南。其中，ENETS和NANETS关于胃肠胰NEN的最新指南均发布于2017年，而ESMO指南和NCCN指南分别于2020年及2021年发布了更新版本，因此，本文主要根据ESMO指南和NCCN指南，并参照ENETS指南进行解读。胃肠胰NEN的诊断依赖于病理形态学、分级及免疫组织化学染色，合理运用影像学检查可明确肿瘤分期并进行风险评估。治疗和随访方案的制定需根据肿瘤原发部位、肿瘤分期、肿瘤分类及分级、肿瘤分型和功能状态等因素来确定。

近年来，神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）的发病率不断上升，胃肠道和胰腺是其最常见的发病部位。NEN主要包括高分化的神经内分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET）和低分化的神经内分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）两大类，NEC占10%~20%。在胃肠胰NEN的诊治中，需要特别关注肿瘤的增殖活性、生长抑素受体表达、肿瘤生长速度和疾病范围等特征。

目前，使用较广的NEN国际指南主要包括欧洲神经内分泌肿瘤学会（European Neuroendocrine Tumor Society，ENETS）指南、美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南、欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）指南和北美神经内分泌肿瘤学会（North American Neuroendocrine Tumor Society，NANETS）指南。其中，ENETS和NANETS关于胃肠胰NEN的最新指南均发布于2017年，而ESMO指南和NCCN指南分别于2020年及2021年发布了更新版本，因此，本文主要根据ESMO指南和NCCN指南，并参照ENETS指南进行解读。

一、胃肠胰NEN发病率与流行病学

胃肠胰NEN的发病率在不断上升，如美国的为3.56/10万人年，欧洲的为1.33~2.33/10万人年。与欧美流行病学研究结果类似，东亚地区的胃肠胰NEN发病率也在不断上升，日本的研究数据显示，2016年胰腺NEN和胃肠道NEN发病率分别为0.7/10万人年和2.84/10万人年。

虽然仅约5%的NEN为遗传性，但在胃肠胰NEN诊断时，仍应考虑遗传的可能性，尤其是原发于胰腺的NET。ESMO指南推荐，对于多发内分泌肿瘤[如同时有甲状旁腺亢进和（或）垂体肿瘤]、具有NEN家族史或相关疾病、具有疑诊遗传性疾病的特征以及年轻的（<40岁）胃泌素瘤患者，均应进行致病基因检测，以排除遗传性疾病。NCCN指南的推荐略有不同，其对于所有胃泌素瘤，包括十二指肠或胰腺胃泌素瘤或伴有2型胃NET的患者，均推荐进行致病基因检测。

二、胃肠胰NEN病理诊断

病理检查是NEN诊断必备的手段。完整的病理报告需涵盖形态学、分级和免疫组织化学染色，基因突变检测可辅助肿瘤分类及分级。绝大多数胃肠胰NEN表达CgA和（或）Syn，因此，免疫组织化学必须检测这两个标志物，但少数情况下，在低分化的NEC中，这两个标志物可能不表达。

2019年世界卫生组织（WHO）对胃肠胰NEN分类及分级系统重新进行定义：根据肿瘤形态学，NEN分为高分化的NET、低分化的NEC（包括大细胞和小细胞NEC）和混合型神经内分泌-非神经内分泌肿瘤（mixed neuroendocrine-nonneuroendocrine neoplasm，MiNEN）；高分化的NET根据增殖程度，分为G1级NET[核分裂象<2/10高倍视野（high power field，HPF）和（或）Ki-67指数≤2%]、G2级NET[核分裂象2~20/10 HPF/和（或）Ki-67指数3%~20%]和G3级NET[核分裂象>20/10 HPF和（或）Ki-67指数>20%]。

当G3级NET与NEC难以鉴别时，可进行基因突变检测，一般而言，NEC往往具有P53基因突变和（或）RB基因缺失，胰腺NET可能存在MEN1、ATRX、DAXX基因突变。对于无法进行生长抑素受体显像的患者，可进行生长抑素受体免疫组织化学检测，部分患者尚需进行相应激素的免疫组织化学检测，以指导后续的患者管理。

三、胃肠胰NEN分期与风险评估

肿瘤TNM分期是影响胃肠胰NEN患者预后的重要因素。目前胃肠胰NEN的TNM分期采用第8版美国癌症联合委员会（AJCC）分期标准，针对高分化NET的TNM分期，AJCC采纳了ENETS提出的分期标准，具体可参照笔者先前发表的分期解读，低分化NEC则采用相应部位腺癌的分期标准。

准确的分期依赖于完善的影像学检查。胃肠胰NEN的影像学检查手段主要包括核医学相关检查、CT、MRI和超声（超声造影、超声内镜、术中超声）等。各种检查具有各自的应用范围，并互为补充，见表1。

四、胃NET分型及其特点

胃NET根据发病机制和背景疾病的不同，可分为3型：（1）Ⅰ型：由自身免疫性萎缩性胃炎引起胃酸分泌不足，反馈性引起胃窦G细胞分泌胃泌素，过度分泌的胃泌素继而刺激胃底、胃体部位的神经内分泌细胞肠嗜铬样细胞（enterochromaffin-like cell，ECL）增生，并逐渐发展为胃NET，肿瘤多为G1级；（2）Ⅱ型：其形成也与胃泌素过度分泌有关，但其胃泌素源自体内其他部位的胃泌素瘤，胃泌素瘤过度分泌的胃泌素刺激ECL增生并逐渐形成胃NET，肿瘤多为G1级；（3）Ⅲ型：为散发肿瘤，与胃泌素无关，具体发病机制不明，肿瘤多为G2级。

Ⅲ型胃NET的鉴别诊断要点包括以下3点。（1）血清胃泌素水平：Ⅰ型和Ⅱ型胃NET的血清胃泌素水平升高，3型的血清胃泌素水平多为正常；（2）胃黏膜特点：Ⅰ型的胃黏膜萎缩，Ⅱ型的胃黏膜粗大、水肿、充血、糜烂乃至溃疡，Ⅲ型胃NET胃黏膜无上述特点；（3）背景疾病：Ⅰ型胃NET患者存在包括自身免疫性萎缩性胃炎、自身免疫性甲状腺炎在内的自身免疫性疾病，Ⅱ型胃NET患者伴有胃泌素瘤。

五、局限性胃肠胰NET的治疗

（一）局限性G1、G2级胃肠胰NET

总体上，根治性手术切除是局限性G1、G2级胃肠胰NET最主要的治疗方式，但不同原发部位NET的手术治疗原则有所差异。

1．胃NET：

局限性胃NET的治疗手段与其分型、分级及肿瘤大小等有关。Ⅰ型胃NET治疗相对保守，每2~3年复查内镜，当病灶直径增大到1 cm或以上时，可行内镜下切除；Ⅱ型胃NET的治疗需优先处理引起高胃泌素血症的胃泌素瘤，对于胃泌素瘤原发灶无法根治性切除的患者，内镜下监测和（或）切除胃NET，并采用生长抑素类似物治疗原发胃泌素瘤及继发的胃NET，同时可使用质子泵抑制剂抑制胃酸分泌；对于Ⅲ型胃NET，较小的（<1 cm）低级别NET病灶可考虑内镜下切除，但NCCN指南更推荐进行积极外科手术并行淋巴结清扫。

2．十二指肠NET：

十二指肠NEN相对少见，以NET为主，较少发生远处转移。对于局限性十二指肠NET，其治疗选择与是否位于壶腹周围有关，直径<1 cm的非壶腹周围区域的肿瘤，内镜下切除即可；而壶腹周围区域的肿瘤，应行外科局部切除并淋巴结活检或清扫，必要时行胰十二指肠切除术。目前，直径为1~2 cm的十二指肠NET的治疗仍存在争议。对于直径>2 cm或者伴有淋巴结转移的十二指肠NET，应采取外科手术切除并行淋巴结清扫。需要注意的是，十二指肠胃泌素瘤更推荐行外科手术切除，而非内镜下切除，以免遗漏病灶。

3．空回肠NET：

由于空回肠NET可能引起类癌综合征或肠系膜纤维化等，局限性空回肠NET应积极考虑外科手术治疗，首选根治性手术切除原发灶并行肠系膜区域淋巴结清扫。此外，多发性空回肠NET并不少见，且极易发生淋巴结转移，因此，开放性手术可能为更加合适的手术方式，术中需对肠管进行触摸探查，ESMO指南建议，术中清扫8枚以上淋巴结。

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