2020版欧洲泌尿外科学会(EAU)肾癌诊疗指南更新解读

朱刚1、刘圣杰2

【专家简介】朱刚,主任医师、教授、博士研究生导师。任中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会(CACA-GU)副主任委员,前列腺癌学组副组长,微创学组组长,中华医学会泌尿外科学分会国际交流委员会副主任,机器人学组委员,中国医疗保健国际交流促进会腔镜内镜分会常务委员,海峡两岸医药卫生交流协会理事,中国前列腺癌诊疗指南编写委员,欧洲泌尿外科学会-国际泌尿外科咨询委员会(EAU-ICUD)肾癌指南专家委员会委员,《泌尿恶性肿瘤药物治疗指南-前列腺癌分篇》主编、美国国立综合癌症网络(NCCN)《肿瘤临床实践指南》中前列腺癌、膀胱癌、肾癌亚洲共识专家委员会专家,英国泌尿外科杂志《BJU Inter》编委、《中华泌尿外科杂志》编委等。发表专业论文90篇,其中SCI文章20篇。主编及参编专著19本,其中英文专著7本。从事泌尿外科临床工作30年,曾在北京医院、中国医学科学院肿瘤医院泌尿外科就职。在国内外接受过良好临床理论与技能培训。专业方向为泌尿外科肿瘤学,特别是泌尿系统肿瘤的诊治,微创外科治疗及内镜手术和其他泌尿外科常规诊治。擅长机器人辅助腹腔镜、标准腹腔镜、单孔腹腔镜及内镜手术。

【关键词】血管平滑肌脂肪瘤(AML)；肾髓样癌；透明细胞癌；免疫治疗；免疫检查点抑制；靶向治疗

欧洲泌尿外科学会(European Association of Urology,EAU)肾细胞癌(renal cell carcinaoma,RCC)指南是比较成熟的指南之一。2020版EAU-RCC指南更新过程中指南委员会对RCC相关文献进行检索,识别出2225篇相关新文献,最终增加了49篇参考文献。本文对更新的内容进行陈述并进行相应点评。

一、其他类型肾肿瘤治疗的证据和推荐意见

选择性动脉栓塞或保留肾单位手术治疗血管平滑肌脂肪瘤(angiomyolipoma,AML)适应证:大肿瘤(无明确干预推荐阈值),育龄女性,随访或急诊治疗可能不够或不及时的患者,持续性疼痛或急性或反复出血(推荐等级:弱)。详细解读见郭刚综述[1]。

局限性肾髓样癌,对全身治疗效果良好的患者,可行根治性肾切除术(推荐等级:弱)。

推荐射频消融术、冷冻消融术和主动监测时,应告知患者这些治疗选择有更高的局部复发和/或肿瘤进展风险(推荐等级:弱)。

点评:

对肾AML的手术治疗,EAU给出相对明晰的适应证有十分重要的临床意义。毕竟大部分肾AML可以采取主动监测,从而避免过度治疗[2]。大肿瘤一般指AML直径>4cm。选择手术治疗需要和患者仔细沟通利弊,由患者做出决定。

肾髓样癌属于罕见RCC,在RCC中占比<0.5%。多见于年轻患者,且侵袭性极强,诊断时多有转移。诊断时,如果有机会就应该行肾切除术,而不是肾部分切除术[3]。

2020版EAU-RCC指南十分明确指出射频消融术、冷冻消融术较主流的肾部分切除术和根治性肾切除术有更高的局部复发和/或肿瘤进展风险。这些治疗方式应该谨慎选择。

二、转移性肾透明细胞癌免疫治疗的证据和推荐意见

证据总结:

未经治疗的转移性肾透明细胞癌(clear cell metastatic renal cell carcinoma,cc-mRCC)患者,无论国际肾细胞癌转移数据库联盟(International Renal Cell Carcinoma Metastasis Database Consortium,IMDC)预后风险等级如何,均推荐帕博利珠单抗(Pembrolizumab)联合阿昔替尼(Axitinib)治疗。不推荐使用PD-L1的表达状态来选择患者。如果免疫相关不良事件导致帕博利珠单抗联合阿昔替尼治疗停止,可以继续使用阿昔替尼。再次接受联合治疗需要由专家组成的多学科团队的支持。由于毒性而未能接受全剂量伊匹单抗(Ipil-imumab)治疗的患者应继续在安全可行的情况下使用纳武单抗(Nivolumab)单药治疗。再次接受联合治疗需要由专家组成的多学科团队的支持。纳武单抗联合伊匹单抗和帕博利珠单抗联合阿昔替尼应在具有免疫联合治疗经验和足够医疗支持的多学科团队中使用。

推荐意见:

未经治疗的cc-mRCC患者,无论IMDC风险等级如何,均推荐帕博利珠单抗联合阿昔替尼治疗(推荐等级:强)。

对IMDC中、高风险cc-mRCC患者的初始治疗患者给予纳武单抗联合伊匹单抗(推荐等级:强)。

由于毒性而未能接受全剂量伊匹单抗患者应继续在安全可行的情况下使用单药纳武单抗(推荐等级:弱)。

如果患者在使用阿西替尼联合帕博利珠单抗治疗后出现治疗受限的免疫相关不良事件,给予阿西替尼作为后续治疗(推荐等级:弱)。

对不能接受或无法耐受免疫检查点抑制的IMDC低、中、高风险cc-mRCC初治患者给予舒尼替尼或帕唑帕尼(Pazopanib)(推荐等级:强)。

卡博替尼(Cabozantinib)用于不能接受或无法耐受免疫检查点抑制的IMDC中、高风险cc-mRCC初治患者(推荐等级:强)。详细解读见张凯综述[4]。

点评:

本版EAU-RCC指南将帕博利珠单抗联合阿昔替尼和纳武单抗联合伊匹单抗作为未经治疗的cc-mRCC患者的一线治疗选择推荐是基于高等级的证据。Keynote-426[5]和CheckMate 214[6]系列研究结果都提示免疫治疗联合靶向治疗有良好的肿瘤控制和耐受性。

三、转移性RCC靶向治疗的证据和建议摘要

证据总结:

单药血管内皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(vascular endothelial growth factor receptor-ty-rosine kinase inhibitor,VEGFR-TKI)靶向治疗已被基于免疫检查点抑制剂的联合治疗所取代。在临床治疗转移性肾细胞癌方面,帕唑帕尼不逊于舒尼替尼。替沃扎尼(Tivozanib)已经获得欧洲药品管理局(European Medicines Agency,EMA)批准,但在临床实践中,仍然被认为不如现有的其他选择。一线PD-L1联合治疗后,优先推荐单药VEGF靶向治疗。应该避免已经使用过的治疗方法再次挑战。单药卡博替尼或纳武单抗在VEGF靶向治疗后优于依维莫司。mTOR抑制剂和VEGF靶向治疗在非透明细胞RCC中活性有限。在非透明细胞RCC中,与依维莫司相比,舒尼替尼有改善肿瘤预后的非显著趋势。乐伐替尼(Lenvatinib)联合依维莫司对VEGF难治性疾病的无进展生存期(progression free survival,PFS)优于单独依维莫司。免疫检查点抑制剂后的作用是不确定的。关于这种组合缺乏可靠的数据,这使得该建议具有争议。

推荐意见:

对免疫检查点抑制剂-VEGFR-难治性cc-mRCC提供纳纳武单抗或卡博替尼治疗(推荐等级:强)。不将二线治疗的药物(纳武单抗或卡博替尼)用于三线治疗(推荐等级:弱)。对于纳武单抗联合伊匹单抗和帕博利珠单抗联合阿昔替尼难治性患者,给予VEGF-酪氨酸激酶抑制剂作为二线治疗(推荐等级:弱)。在透明细胞mRCC患者中,VEGF靶向治疗后建议选择卡博替尼(推荐等级:强)。详细解读见张凯综述[4]。

点评:

随着免疫治疗的出现,酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)治疗的角色正在发生变化。但在免疫治疗足够普及之前,TKI依然是合理的治疗选择。由于其他VEGF靶向治疗转移性肾癌的效果优于mT-OR抑制剂,除非VEGF靶向治疗是禁忌证,2020年EAU-RCC指南才推荐使用mTOR抑制剂。舒尼替尼、帕唑帕尼、卡博替尼仍可以作为无法接受或不能耐受免疫治疗患者的一线治疗选择[7]。

四、透明细胞转移性肾癌一线和后续治疗建议

IMDC低危:标准治疗为帕博利珠单抗联合阿昔替尼。舒尼替或帕唑帕尼可用于不能接受或不能耐受免疫检查点抑制剂的患者。

IMDC中、高危:标准治疗为帕博利珠单抗联合阿昔替尼或纳武单抗联合伊匹单抗。卡博替尼,舒尼替或帕唑帕尼可用于不能接受或不能耐受免疫检查点抑制剂的患者。

点评:

此部分完善了cc-mRCC系统治疗。特别是卡博替尼的作用被认可,明确为治疗IMDC中、高危患者的选择。

五、晚期治疗建议

前期是免疫治疗:标准治疗为既往未与免疫治疗联合使用的任何VEGF靶向治疗。前期是酪氨酸激酶抑制剂治疗:标准治疗为纳武单抗或卡博替尼。替代治疗为阿西替尼。

点评:

对于晚期cc-mRCC患者,系统治疗确实比较难以选择。此部分对晚期cc-mRCC的序贯治疗部分提出了明确建议,帮助临床医师做出决策。

六、未来更新计划

对于未来的更新,EAU-RCC 指南委员会的目标是关注患者报告的结果。临床质量指标的使用是EAU-

RCC指南委员会关注的一个领域。RCC患者的一些关键质量指标:胸部CT用于诊断肺转移及分期;T1aN0M0肿瘤患者接受保留肾单位手术(nephron sparing surgery,NSS)作为首次治疗的比例;诊断后6周内接受治疗的患者比例;给予全身治疗的转移性肾细胞癌(mRCC)患者比例;首次接受微创或手术治疗的患者在30d内死亡的比例。

RCC指南委员会也在评估对肾细胞癌患者进行随访。他们将复发模式和影像学技术的使用作为主要关注点。

正在进行的系统分析结果将被纳入EAU-RCC指南2021年更新的内容:T1-T2肾细胞癌消融治疗与肾部分切除术(partial nephrectomy,PN)比较；≥T2期及以上肿瘤最好的治疗选择是什么？肾肿瘤系统治疗的系统回顾、荟萃分析和系统综述;高复发风险肾细胞癌的辅助靶向治疗。

点评:

EAU指南的制定十分严谨,对证据等级要求很高,是建立在系统回顾之上的。推荐意见的产生也十分谨慎。EAU-RCC指南委员会制定关注点,注意收集相关证据,为将来的更新内容做好准备。EAU制定的肾癌治疗质量指标也十分实用,可以用在我们的临床工作中来评价我们的工作质量。随访是肿瘤治疗很重要的组成部分。随访可以早期发现复发肿瘤并治疗,从而使患者依然有治愈的机会或延缓疾病进展。

参考文献

[1]郭刚,马鑫.2020版EAU肾细胞癌诊疗指南更新解读之一—肾脏肿瘤外科治疗新进展[J].中华泌尿外科杂志,2020,41(8):575-577.

[2]Fernández-Pello S,Hora M,Kuusk T,et al.Management of Sporadic Renal Angiomyolipomas:A Systematic Review of Available Evidence to Guide Recommendations from the European Association of Urology Renal Cell Carcinoma Guidelines Panel[J].Eur Urol Oncol,2020,3(1):57-72.

[3]Shah AY,Karam JA,Malouf GG,et al.Management and outcomes of patients with renal medullary carcinoma:a multicentre collaborative study[J].BJU Int,2017,120(6):782-792.

[4]张凯,朱刚.2020版EAU肾细胞癌诊疗指南更新解读之二——晚期和转移性肾癌系统治疗新进展[J].中华泌尿外科杂志,2020,41(8):578-580.

[5]Rini BI,Plimack ER,Stus V,et al.Pembrolizumab plus axitinib versus sunitinib for advanced renal-cell carcino-ma[J].N Engl J Med,2019,380(12):1116-1127.

[6]Motzer RJ,Tannir NM,McDermott DF,et al.Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib in advanced renal-cell carcinoma[J].N Engl J Med,2018,378(14):1277-1290.

[7]Auvray M, Auclin E,Barthelemy P,et al.Second-line targeted therapies after nivolumab-ipilimumab failure in metastatic renal cell carcinoma[J].Eur J Cancer,2019,108:33-40.

[中华腔镜泌尿外科杂志(电子版) 2021年2月 第15卷 第1期]

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