小肾癌局部消融治疗的研究进展

董金凯1、陈立军1、吴世奎1、付成伟1

1 解放军总医院第五医学中心泌尿外科(北京，100071)

【摘要】从泌尿外科医师的角度对于目前肾癌局部消融治疗进行综述，主要关注目前肾癌局部消融治疗方式如射频消融、微波消融、冷冻消融和不可逆电穿孔技术，总结它们各自的安全性和肿瘤学效果以及存在的挑战和不足｡帮助泌尿外科医师对于小肾癌的局部消融治疗有一个清晰认识，从而帮助患者选择更加合适治疗方式｡

【关键词】肾细胞癌；局部消融；治疗

[中图分类号] R737.11          [文献标志码] A

Research progress of focal ablation in the management of small renal masses

DONG Jinkai CHEN Lijun WU Shikui FU Chengwei

(Department of Urology，Fifth Medical Center，Chinese PLA General Hospital，Beijing，100071，China)

【Abstract】This paper presented a review of focal ablation in the management of small renal masses from urologists’ perspective and covered the evidence for current major ablation technology in safety and oncological outcomes，such as radiofrequency ablation(RFA)，microwave ablation(MWA)，cryoablation and irreversible electro-

poration(IRE) as well as areas of challenge requiring further research and clinical evaluation.This paper may help urologists clearly recognize local ablative therapy in small renal mass and make a wise choice for their patients.

【Key words】renal cell carcinoma；focal ablation；treatment

小肾癌(small renal mass，SRM)一般定义为肾脏肿物直径<4cm包括cT1a期[1]｡对于SRM的治疗传统上外科切除是治疗的“金标准”，保留肾单位的手术5年生存率高达90%并伴有满意的肾功能保留，与根治术相比心血管不良事件的发生率明显降低[2-3]｡最初肾癌(RCC)局部消融治疗仅仅局限在预期寿命较短，伴有其他合并症及肾功能受损不适合手术的患者中｡随着消融技术的进步和长时间的疗效随访，特别是射频消融(radiofrequency ablation，RFA)和冷冻消融(cryoablation，CRA)治疗SRM至少有20余年，局部消融治疗已经取得了很好的治疗效果｡因此泌尿外科领域的四大指南对于小肾癌的局部消融治疗均给予了积极的评价｡最为激进的是AUA指南直接建议在所有肿瘤体积<3cm的患者中作为手术的替代治疗，并且推荐在手术风险较大伴有其他合并症的患者中应用[4]｡ASCO指南[5]推荐消融治疗只要预期能够完全消融肿物可以作为替代治疗｡EAU指南[1]和NCCN指南[6]仍比较保守，推荐局部消融治疗应用于高龄且伴有合并症的不能手术的cT1a患者的替代治疗｡

目前局部消融技术根据其原理大概可以分成两大类：温度依赖的消融技术主要包括高温消融如RFA､微波消融(microwave ablation，MWA)､高能聚焦超声(high intensity focused ultrasound，HI-FU)和低温消融的CRA技术；另一种是非温度依赖的消融技术如不可逆电穿孔(irreversible electroporation，IRE)､立体定向消融放射治疗(stereotactic ablation radiotherapy，SABR)｡其中临床应用时间长并且随访时间长主要是RFA和CRA两种技术｡本文主要从局部消融的技术特点､肿瘤学结果､并发症以及技术局限性等方面评估，使泌尿外科医师能够对肾癌局部消融治疗有更清晰的认识｡

1、RFA

RFA是最早用于治疗RCC的局部消融技术，基本原理是通过植入肿瘤内的探针在肿瘤内部传送不同的电流变化，使组织的离子激活摩擦产热，使组织内温度达到RFA最佳的温度是60℃~90℃，导致微血管的栓塞和细胞内蛋白结构不可逆的变性和凝固性坏死，消融范围覆盖到肿瘤周围正常组织边缘至少5~6mm｡RFA除了导致肿瘤的坏死之外，还有潜在的凝血效果从而减少出血风险｡

RFA治疗RCC的肿瘤学效果的评估结果大多来自于回顾性分析的研究，其中最大宗的长期随访数据是由Psutka等[7]发布的，该研究中描述了单中心的CT引导下RFA治疗散发的并经活检证实的T1a和T1b的RCC患者｡作者回顾性分析了274例患者中RFA治疗的311个肿瘤(平均体积3cm)｡长期随访到185例患者(T1a期143例，T1b期42例)，中为随访时间6.43年，部分T1a期的患者随访时间已经达10年｡随访结果显示对于影像学T1a期的患者有很好的疗效｡在这组患者中，作者报道的5年和10年的无复发生存率分别高达96%和93%，5年的疾病无进展率和肿瘤的特异性生存率分别是91%和100%｡除此之外，作者还指出RFA在再次治疗和挽救性治疗中的价值｡再次治疗和(或)进一步挽救性治疗RFA仍然可以在治疗不完全和不成功的患者中实施｡作者成功在24例患者中进行了再次手术，挽救性RFA治疗的患者中完全反应率是83%，这部分患者随访4年无肿瘤存在｡但在T1b期的患者中效果不佳，5年无疾病生存率是74%，表明在肿瘤>4cm时RFA仅适用于临床状况不佳的患者｡Olweny等[8]对于T1a期的肿瘤的治疗效果也报道了相似效果，RFA的5年无复发生存率是92%，无疾病生存率几乎到90%｡更重要的是作者还发现5年总生存率和肿瘤的特异性生存率在RFA和肾部分切除术(PN)上差异无统计学意义，均超过95%｡Zagoria等[9]在41例患者中CT引导下行RFA治疗48个RCC，中位随访时间是56个月，无复发生存率和总生存率是88%和83%｡最新数据来自Marshall等[10]报道了100例患者125个RCC采用RFA治疗，肿瘤0.8~8cm，平均随访时间是62.8个月，10年总的生存率､癌症特异性生存率和局部无进展生存率分别为32%､86%和92%｡术前及术后2~3年患者肾小球滤过率没有显著改变｡Pantelidou等[11]对比分析了经皮RFA和机器人辅助的PN揭示RFA有更少的术后并发症和更佳的肾功能保留，但是研究中显示PN有更低的局部复发率，但差异无统计学意义｡Best等[12]证实RFA对于SRM的治疗效果与肿瘤大小相关，3年无复发生存率在<3cm肿瘤中是96%，≥3cm肿瘤中是79%｡

RFA治疗的最常见的并发症是输尿管和集合系统损伤，发生率在1.7%~4.8%[13]｡RFA因为有较好的凝血效果，因此出血的风险较小，大多数是较轻的血肿不需要后续处理｡其他一些并发症包括气胸及肠道损伤均罕见｡

并发症的原因可能和RFA本身的局限性有关｡经皮RFA的消融过程无法用影像实时检测，不像CRA可以在B超､CT或MRI下检测“冰球”形成，在 RFA 的过程中很难检测或描绘出热损伤的范围｡不仅难以观察到RFA随着温度增加诱导的组织的变化，组织的汽化和蒸汽泡的形成也限制了超声的视野｡为避免术中的集合系统或周围组织损伤，一些如水隔离或气体隔离的方法也逐步在临床中应用｡

2、CRA

CRA是通过各种方法产生低温来冷冻破坏肿瘤组织｡基本原理是利用气体节流效应，高压下的气体下通过一个阀门或小孔快速膨胀，吸收周围的热量，使周围组织迅速产生低温，当温度低于-20℃时，细胞内和细胞外冰冻形成并伴有细胞缺血缺氧，引起细胞器和细胞膜破坏最终导致细胞坏死｡产生的冰球应该覆盖整个肿物及肿物边缘5~10mm｡典型过程包括冷冻-融解交替循环，每个循环包括10~15min的冷冻和8~10min融解过程｡多次冻融可增加冷冻范围､提高消融效果，高效灭活靶区肿瘤组织｡与RFA相似大多数的研究多为单中心的回顾性研究，但是大量数据证实CRA是治疗SRM的安全有效的方式｡目前证据显示CRA治疗的技术成功率87%~99%，具有相对较低的并发症发生率和较好的肿瘤局部控制[14]｡目前世界上最大的单中心研究报道是由Breen等[15]发表的，在影像引导下CRA治疗147例患者中的171个肾脏肿瘤，在随访时间>6个月，平均随访时间是20.1个月的104例患者(125个肿瘤)的亚组中，第1次和二次技术成功的效果成功率是92.4%和97.6%，局部进展率是0.6%｡Guazzoni等[16]回顾性分析123例SRM患者中131个肿瘤，CRA后的CSS率是100%，随访5年患者没有局部影像学复发，远处转移的患者占1.2%｡Georgiades等[17]描述了经皮CRA术后的无进展生存率为97%，Caputo等[18]报道了配对CRA和机器人辅助PN对照研究，与PN治疗相比CRA1年时的局部复发率更高，22例中5例(23%)的CRA患者出现局部复发，在相应的PN组中没有出现局部复发，同时作者报道了PN组有更高的并发症发病率但数据无统计学意义｡

CRA主要的手术并发症发生率大约是4.9%(3.3%~7.4%)，与RFA相比差异无统计学意义[13]｡最主要的并发症是出血需要进行输血或介入治疗，与RFA相比出血的并发症的发生率更高，可能的原因是冰球导致肾包膜的破裂和局部的凝血功能异常｡集合系统或输尿管损伤的发生率与RFA相比更低一些[13]｡CRA的技术局限主要是需要置入多个冷冻探针达到充分的冷冻边缘来消融肾脏肿物，并且产生能够覆盖整个肿瘤的冰球需要有很长的时间｡因此，目前CRA对于cT1b肿瘤体积>4cm治疗上仍有争议[19]｡

3、MWA

MWA也是热消融的一种方式，通过单或多通道发射高频电磁微波，组织吸收后激发肿瘤周围组织中水分子产生摩擦和热，引起细胞凝固性坏死｡现代的MW发射器在组织中温度可以高达170℃｡电磁微波不依赖组织的电阻，比RFA更加有效地克服血流和尿液带来的温度下降，并且不会像RFA当温度升高过快后出现瘢痕效应，因此MWA所需的时间更短，达到的温度更高｡MWA像CRA一样可以放置多根探针同时作用，因而使得它有处理更大肿瘤的可能｡

Zondervan等[20]总结了MWA治疗SRM的肿瘤学结果，他们总结了7篇回顾性研究结果，在B超或CT引导下行MWA消融肾脏肿瘤，肿瘤残留的发生率是0~18.3%，局部复发率是0~15.7%。8~26个月的中位随访时间，转移率是0~2.9%，总的生存率是80.6%~97%，无疾病生存率是87.9%~97%，而肿瘤特异性生存率达到97%~100%，并且影响Guan等[21]进行了一项前瞻性随机对照研究的中期(中位随访时间是32个月)研究结果，对比分析开放､腹腔镜PN和开放或腹腔镜MWA治疗SRM的效果，结果显示MWA结果与PN相比有更少的术后并发症发生率和更好的肾功能保护，局部复发率与PN相比差异无统计学意义，但是本研究不足在于MWA的病例数太少(48例)和随访时间较短｡尽管MWA治疗SRM显示出很好的应用前景，但是相关研究仍没有像RFA和CRA已经获得长期随访数据｡

MWA并发症的发生于RFA相似，MWA比RFA更加有效克服血流和尿液带来的温度下降，但是其不利方面是容易损伤集合系统｡和RFA相似通过高温消融肿瘤后出血的并发症较少｡集合系统损伤是最常见的主要并发症，发生率在1.5%~20%[13]｡MWA的不足之处与RFA也很相似就是对于消融区域的不可预测性｡

4、IRE

IRE也叫纳米刀是一种新型的局部消融治疗方式，其原理是用超短的高电压脉冲电流引起细胞膜产生纳米级空洞和细胞通透性增加引起细胞凋亡从而不会导致消融部位的炎性反应｡IRE的最明显的特点是在消融区和非消融的区有非常明显界限，这一特点使得IRE更利于精确消融的肿瘤而保留周围组织，另一个优势是便于对特殊部位或复杂形状的肿瘤治疗｡因此，影像学引导下IRE是非常有潜力的治疗方式，特别是对于中央型RCC或者靠近肠管､输尿管和其他重要结构的RCC｡

IRE治疗肾肿瘤的临床数据很有限｡Wendler等[22]进行了IRE和IRE后行肾切除手术的研究，患者在CT引导下行IRE经皮消融治疗后4周行根治性或PN｡在穿刺证实的8例RCC患者中有3例有肿瘤细胞残留｡尽管他们对于显微镜下的肿瘤残余在没有活力的消融区域是否有临床意义存在怀疑(他们认为这种坏死区域的肿瘤细胞残余可能没有临床意义)，但他们还是建议进行再次的消融治疗｡Diehl等[23]用IRE治疗肾肿瘤后影像学平均随访6.4个月发现治疗客观反应率为100%｡但是相关研究中病例数及随访时间较短，并且部分研究缺少病理诊断｡

IRE并发症主要是：轻微并发症是持续的肾周血肿､术后疼痛和尿潴留，严重并发症是治疗中央型肿物时的肉眼血尿[20]｡IRE的主要不足是需要全身麻醉使肌肉松弛和心电图同步脉冲，术中需要释放的脉冲电流高达20~50A和500~3000V对于麻醉师来说是很大的挑战，这种电流可能会导致心律失常和强烈的肌肉收缩或癫痫发作[24]，因此需要全身麻醉和深度的肌肉松弛｡在术中需要进行复杂的穿刺探针的摆放和较深的学习曲线，使得操作需要更长的时间｡

5、HIFU

HIFU是另外一种形式的热消融方式｡超声能量聚焦于肿瘤使细胞移动及摩擦产生足够的热量，随着温度的增加产生局部的热消融｡在热消融局部治疗中HIFU是完全体外的最微创的治疗方式，但主要的问题是在体外进行HIFU治疗时呼吸的影响难以克服，使其在治疗SRM时受到了严重阻碍｡这个问题可能通过一些方法克服，如当发射器通过腹腔镜技术靠近肿瘤，但是这样又限制了该技术的应用｡只有极有限的证据证实HIFU将来可能会成为治疗RCC的一种选择[19]｡

6、SABR

SABR是一种非侵入性治疗方式，在精确的影像技术引导下给予局部肿瘤以高剂量､低分割的放射治疗方式｡过去传统的放射治疗对于原发RCC治疗作用有限，因此RCC被认为是放疗不敏感肿瘤｡随着新的技术已经应用，高剂量的立体定向放射消融治疗成为可能｡这项技术除了射线直接导致肿瘤损伤，在RCC患者中局部高剂量的SABR可能使得肿瘤释放抗原，诱导患者产生特异性T细胞免疫反应[25]｡但是SABR具体治疗计划和最佳剂量还没有最后确定，肿瘤学结果缺乏长期随访结果｡目前为止，SABR也仅仅适用于原发性的cT1期甚至cT2期肾癌但不能耐受麻醉和手术的患者，在未来可能会成为RCC治疗选择之一｡

7、总结

局部消融治疗有多种不同的方法和入路：经皮､腹腔镜､开放和体外等｡RFA和CRA经皮和经腹腔镜途径治疗RCC后，在总生存期和无复发生存期无明显差异，但经皮途径的并发症发生率更低[19]｡因此AUA推荐应用经皮入路优于腹腔镜和开放入路｡

早期进行RCC消融治疗前很多均未行术前穿刺病理活检，这也是导致消融治疗后随访结果和相关数据不准确的原因｡因此最近的ASCO指南推荐在消融手术前或手术时进行活检，因为有20%~30%的SRM<3cm在组织学上是良性，可能不需要进行治疗｡

术后影像随访目的主要是评估消融治疗的效果和检测可能的潜在的局部进展｡但是目前随访的最佳的影像学方式和定义完全消融无肿瘤细胞残留的影像学标准仍然存在很大的争议｡多数中心采用三相CT和MRI作为常用方法进行随访｡大多数专家认为在消融后出现肿瘤残留或局部进展时才考虑活检，另外在影像学上不确定或者尽管没有影像上的强化但病灶持续存在没有消退的患者中也要进行活检明确[26]｡多数的介入科专家推荐肾脏肿瘤局部消融后的随访时间一般为消融术后第1年的最少3次影像学随访，但对于长期随访的时间和频率没有一致的意见，主要取决于各个患者的具体情况和术者的决策｡

cT1a期RCC的局部消融治疗已经成为国际上广泛接受的治疗方式，在将来极有可能挑战PN成为新的标准治疗方式｡除此之外，在一些消融治疗中发现治疗后的坏死组织可能具有免疫原性，可以刺激机体本身的抗肿瘤免疫反应，如果联合免疫检查点抑制剂治疗或许能够相互增强抗肿瘤免疫治疗效果，在将来也可能会成为一种新的治疗方式[27]｡

泌尿外科医师更多地了解局部消融治疗，能够根据每个患者情况制定个体化治疗方案，更加准确判断和治疗消融治疗的并发症，以及对于消融治疗后泌尿外科门诊随访的患者制定更加合适的治疗方案｡

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(临床泌尿外科杂志 2021年36卷4期）

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